ГЛАВА 311. ХВОРЬ ВИЛЬСОНА
Я. Герберт Шайнберг (I. HerbertScheinberg)
Болезнь Вильсона представляет собой наследуемое по аутосомному рецессивному типу нарушение печеночной экскреции меди, сопровождающееся накоплением ее токсических количеств в печени, мозге и иных органах. Заболевают личика любой этнической и географической принадлежности, общая распространенность хвори сочиняет примерно 1:30000. Ее отличительной необыкновенностью служит недостаточность в плазме содержащего медь белка церулоплазмина.
Естественное развитие.У здоровых новорожденных количество церулоплазмина в плазме мало, а уровень железа в печени высок. В течение первого года жизни уровень церулоплазмина повышается, а концентрация меди в печени уменьшается, достигая уровня, типичного для взрослого человека. В отличие от этого у гомозигот по гену хвори Вильсона содержание церулоплазмина в плазме изменяется незначительно, и концентрация меди в печени остается повышенной. Однако клинические признаки излишка меди редко появляются в возрасте до 6 лет, а у половины нелеченых больных симптомы отсутствуют и в подростковом возрасте.
Примерно в половине случаев хворь Вильсона проявляется печеночной патологией. Токсические эффекты меди в печени обнаруживают себя острым гепатитом, циррозом или бессимптомной гепатоспленомегалией. Острый гепатит напоминает вирусный, его можно спутать с инфекционным мононуклеозом, и он может развиваться в трех различных направлениях. Первое — это скоротечная, иногда летальная форма хвори, проявляющаяся желтухой, недомоганием и подчас асцитом, гипоальбуминемией и повышением уровня печеночных ферментов в плазме. В острой фазе в плазму может поступать достаточное для индукции гемолитической анемии количество меди. Диагноз иногда не удается поставить до аутопсии или до того момента, когда заболевание младших сиблингов заставит произвести анализ сохранившихся тканей на медь. Второе направление — это постепенное повреждение паренхимы печени, обусловливающее клинические и гистологические изменения, неотличимые от таковых при хроническом активном гепатите. Третье — наружное выздоровление больного после гепатита, несмотря на развитие в дальнейшем цирроза печени. До появления признаков или симптомов хвори может пройти несколько лет и даже десятилетий. В этих случаях без тщательного опроса больного или при неименьи клинически выраженного цирроза можно и не обратить внимания на имевший место в прошлом приступ гепатита.
Чаще вызываемое скоплением меди повреждение печени переходит в цирроз без каких бы то ни было проявлений гепатита. В этом случае начальные проявления хвори посещают внепеченочными. У большинства больных к первым клиническим признакам относится неврологическая или психическая патология, что всегда сопровождается появлением колец Кайзера —Флейшера. Эти зеленого или золотистого цвета отложения меди в десцеметовой оболочке роговицы не мешают зрению, но указывают на высвобождение меди из печени и повреждение мозга. Иногда появлению колец сопутствуют подсолнечниковые катаракты. Если у больного с выраженной неврологической или психической патологией опытный врач при обследовании с подмогою щелевой лампы не обретает колец Кайзера —Флейшера, диагноз хвори Вильсона можно исключить.
Первыми неврологическими проявлениями служат нарушения двигательных функций, неподражаемо тремор в покое и при произвольных движениях. Часты спастичность и ригидность мышц, хорея, докучливые движения, дисфагия и дизартрия. Иногда определяется рефлекс Бабинского и отсутствуют брюшные рефлексы. Чувствительность не нарушается. У большинства больных клиническая симптоматика сопровождается нарушениями психики, что обусловлено отчасти токсическими эффектами меди в головном мозге, а отчасти осознанием смертельно опасной хвори. Могут появляться синдромы, неотличимые от шизофрении, маниакально-депрессивных психозов и классических неврозов, а некоторые странности поведения затрудняют классификацию этих состояний. При убавлении излишка меди с помощью фармакологических средств психическое состояние больного может улучшиться, но часто требуется и психотерапия.
В отдельных случаях хворь начинается не с дисфункций печени или ЦНС. Например, у некоторых молодых женщин ее первым признаком может быть первичная или вторичная аменорея, иные страдают повторными спонтанными выкидышами из-за излишка свободной меди в маточном секрете. Иногда диагностике подсобляет обычное офтальмологическое обследование больного, при котором обнаруживают кольца Кайзера —Флейшера в неимение печеночных или неврологических симптомов.
Патогенез.Метаболические нарушения содержатся в невозможности поддержания почти нулевого баланса меди в организме. Накопление меди происходит, возможно, потому, что печеночные лизосомы утрачивают нормальный механизм ее экскреции в желчь, поступающей в печень при отщеплении от разрушающегося церулоплазмина. Это может обусловливать дефицит церулоплазмина, поскольку стехиометрический излишек меди ингибирует его образование из апоцерулоплазмина и меди. В конце концов способность гепатоцитов накапливать медь оказывается превышенной, и металл высвобождается в кровь и поглощается внепеченочными тканями (табл.311-1).
В норме практически вся тканевая медь находится в простетических группах медьсодержащих ферментов, таких как цитохромоксидаза, тирозиназа, супероксиддисмутаза и церулоплазмин. Свободной (не связанной с белком) меди в норме малюсенько или совсем нет. При хвори Вильсона в организме количество меди больше, чем способно связаться специфическими медьсодержащими белками. Она столь же токсична, как и находящиеся в излишке железо, цинк, ртуть или свинец. Токсичность этих катионов в большей ступени объясняется, возможно, их патологическим связыванием белками, в норме не содержащими металлов.
Патологические -скопления меди проявляются прежде всего патологией печени. При световой микроскопии в ней прежде всего выявляют чрезмерные скопления жира и гликогена (рис.311-1), при электронной микроскопии —изменения митохондрий, специфичные для хвори Вильсона (рис.311-2). Позднее появляются некроз, воспаление, фиброз, пролиферация желчных протоков и цирроз. Аномалии химизма печени приобщаются позднее.
Смерть может наступить в результате отравления медью центральной сердитой системы и на фоне маленьких признаков нарушения функции печени или вообще без них, но, как верховодило, раньше или позднее выявляется ее выраженное повреждение. Если хворь длится достаточно длинно, то цирроз печени развивается всегда.
Таблица 311-1.Результаты определения количества меди при хвори Вильсона, у гетерозиготных носителей и здоровых лиц
Группа |
Уровень церулоплазмина в сыворотке |
Концентрация меди в печени |
||||
число обследованных |
колебания, мг/л |
средняя^ стандартное отклонение, мг/л |
число обследованных |
колебания, мкг/г сухой массы |
средняя ± стандартное отклонение, мкг/г сухой массы |
|
Болезнь Вильсона |
|
|
|
|
|
|
Бессимптомное течение |
31 |
0—195 |
36±53 |
36 |
152—1828 |
983,5±3б8 |
На фоне симптомов |
84 |
0—430 |
59±71 |
33 |
94—1360 |
5 8 8,3 ±304 |
Гетерозиготные носители |
95 |
10—501 |
284±85 |
14 |
39—213 |
117,0±51 |
Здоровые лица |
180 |
185—659 |
307 ±35 |
16 |
20—45 |
31,5±б,8 |
Из них 71 родитель больных детей и 24 ребенка, у которых один из родителей был болен.
Источник: Sternlieb a. Scheinberg,1968.
В мозге излишек меди определяют непрерывно. Некрозу нейронов с образованием полостей может предшествовать появление клеток Опальского или Альцгеймера II типа, однако они неспецифичны для хвори Вильсона.
В почках излишек меди практически не вызывает структурных изменений и обычно не сопровождается нарушением их функции. Гематурия, протеинурия, синдром Фанкони и канальцевый ацидоз определяются редко. Изменения иных органов и тканей незначительны.
Диагностика.Диагноз не вызывает затруднений, если о нем помнить. Хворь Вильсона следует подозревать у любого больного в возрасте до 40 лет с необъяснимыми дисфункцией ЦНС, признаками или симптомами хронического активного гепатита, повышением уровня сывороточной трансаминазы, гемолитической анемией на фоне гепатита или необъяснимым циррозом, а также у любого больного, родственники которого страдают хворью Вильсона.
В сомнительных случаях диагноз подтверждают, если:1) концентрация церулоплазмина в сыворотке сочиняет менее 200 мг/л в пребывании колец Кайзера —Флейшера либо 2) его концентрация менее 200 мг/л при содержании меди в биоптате печени более 250 мкг/г сухой массы. У большинства больных экскреция меди с мочой превышает 100 мкг/сут, а в биоптате печени определяются гистологические изменения.
Примерно у 5 % больных концентрация церулоплазмина в сыворотке превышает 200 мг/л, а излишек меди в печени и кольца Кайзера —Флейшера выявляют иногда и при иной патологии печени. Во всех этих случаях полезным дифференциально-диагностическим тестом служит определение способности включать радиоактивную медь в церулоплазмин. Даже при нормальной концентрации церулоплазмина при хвори Вильсона изотоп практически не включается в белок, тогда как при иной патологии печени и излишке в ней меди его включение не нарушается.
Лечение. Лечение направлено на возможно прыткое выведение излишка меди и обязано начинаться сразу же после установления диагноза самостоятельно от того, предъявляет больной жалобы или не предъявляет. Средством выбора служит D-пеницилламин. Его назначают для приема внутрь в начальной дозе 1 г/сут обычно в 2 приема: до еды и перед сном. Поскольку у животных пеницилламин оказывает антипиридоксиновое деяние, больной обязан одновременно получать по 25 мг/сут витамина Вв. Эффективность лечения расценивают химическими и клиническими методами. Вначале суточная экскреция меди с мочой обязана увеличиться в 5 раз и более по сопоставленью с исходным уровнем, и в первый месяц лечения она может выводиться в количестве 1—3 мг/сут.
Рис.311-1. Изменения жировых включений, депонирование гликогена и клеточные инфильтраты в окрашенном гематоксилином и эозином препарате печени мальчика с бессимптомной хворью Вильсона.
Рис.311-2. Электронная микрофотограмма биоптата печени 6-летнего мальчика с бессимптомной хворью Вильсона.
В митохондриях (М) видны крупные вакуоли. П — пероксидаза, ПМ — плазматическая мембрана.
Несколько раз в неделю в первый месяц лечения и периодически в последующие периоды необходимо определять число лейкоцитов и тромбоцитов в крови, производить анализ мочи и регистрировать температуру тела. Обычно в первые 14 дней лечения появляются побочные реакции на пеницилламин: сыпь, лихорадочное состояние, лейко- и тромбоцитопения, лимфаденопатия или протеинурия. В этих случаях лечение следует прекратить. Его восстанавливают с введения препарата в меньших, но постепенно увеличивающихся порциях. Побочные реакции менее вероятны, если в течение первых 2 нед лечения пеницилламином вводить 20 мг/сут преднизолона с его последующей постепенной отменой. Прежде чем удастся вводить пеницилламин без преднизолона, могут часто развиваться реакции, при которых требуется введение десенсибилизирующих препаратов.
Лечение продолжают в течение всей жизни больного. Неадекватное лечение или перерывы в нем сопровождаются рецидивами, которые могут оказаться необратимыми. Восстановленье приема пеницилламина после временного перерыва в лечении может вызвать появление или восстановленье побочных реакций. В любое время, даже после многих лет неименья осложнений лечения, следует быть готовым к развитию гранулоцитопении (или агранулоцитоза), тромбоцитопении, нефротического синдрома, синдрома Гудпасчера, системной красной волчанки, тяжелых артралгий или злокачественной миастении. Токсичность иногда зависит от дозы, поэтому можно убавлять дозу до терапевтически эффективной, но не токсичной. Постоянное введение малых стероидов может предотвратить связанное с приемом пеницилламина развитие волчанки или артралгий. При нефротическом синдроме временная отмена препарата иногда дозволяет возобновить лечение без рецидива протеинурии. Несмотря на то что больные с непреодолимой непереносимостью D-пеницилламина встречаются редко, его токсичность может быть столь выраженной, что требуется навсегда отказаться от лечения им. Введение в течение всей жизни больного димеркапрола вряд ли практически возможно, поэтому единственным альтернативным препаратом остается триентин.
В случае удачного начала лечения пеницилламином больного обследуют с 1—3-месячными промежутками в течение всей его жизни, чтобы не пропустить признаков токсичности препарата и следить за течением процесса. Более адекватными показателями эффективности лечения служат результаты лечебного обследования, в том числе надежной оценки неврологического статуса и осмотра роговицы с подмогою щелевой лампы, а также собственное сужденье больного о своем состоянии. Для характеристики состояния печеночной функции полезно проводить серийные определения уровней трансаминазы, альбумина и билирубина в сыворотке. Неимение клинического улучшения или ухудшение состояния может быть результатом развития необратимых повреждений еще до начала лечения, несоблюдения больным его режима или недостаточности дозы пеницилламина. Выяснению конкретной причины способствуют количественные определения экскреции меди с мочой и уровня свободной меди в сыворотке (общее ее количество, за исключением связанной с церулоплазмином). После долгого лечения экскреция меди с мочой обязана быть ниже, чем в начале лечения, редко превышая 1,5 мг/сут. Еще более надежным показателем правильного лечения служит концентрация свободной меди в сыворотке обычно менее 100 мкг/л. Если в течение ряда лет больной не предъявляет жалоб, а лабораторные признаки нарушения функции печени отсутствуют, а также в случаях сохранения минимальных проявлений хвори без динамики, дозу пеницилламина можно уменьшить до 0,75 г/сут.
Лечение более 100 бессимптомных больных с подтвержденным диагнозом показало, что постоянное введение D-пеницилламина может предотвращать практически все проявления хвори.