Глава 22. ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ ХВОРЬ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, БОЛЬНИЦА)
Желчнокаменная хворь (холелитиаз) — полиэтиологическое заболевание, характеризующееся образованием камней в желчевы-водящих маршрутах: желчном пузыре (холецистолитиаз), в протоках (холедохолитиаз).
Среди хворей органов пищеварения желчнокаменная хворь встречается очень часто; в заключительные годы число больных увеличивается в драматических пределах. В 1969 г. академик В. X. Василенко образно отмечал: …в заключительные десятилетия на нас надвигается целая туча воспалительных процессов желчных путей. Желчнокаменная хворь учащается во всем мире диковинными темпами. Сегодня это положение подтверждено работами многих отечественных и иностранных исследователей.
Первые упоминания о желчнокаменной хвори относятся к глубокой древности, когда желчные камни использовались в качестве ритуальных украшений, в культовых обычаях. Исторически знаменито,
что основоположники медицинской науки древности Гален, Везалий обнаруживали желчные камни при вскрытии трупов.
В 1814 г. М.-Е. Chevrenl детально исследовал химические свойства холестерина, но лишь в 1824 г. он был выделен из желчи. К середине XIX в. одни творцы видели причину происхожденья камней в патологическом состоянии печени, продуцирующей измененную желчь, что приводит к выпадению сочиняющих ее компонентов в осадок, иные — в самом желчном пузыре. На значение воспалительных изменений в развитии желчнокаменной хвори указывал С. П. Боткин. Он досконально описал семиотику и возможности лечения заболевания. К этому же периоду относятся первые попытки хирургического лечения желчнокаменной хвори: в 1882 г. С. Langenbuch произвел первую в мире холецистэктомию, а в России эта операция впервые была выполнена в 1889 г. Ю. Ф. Косинским. Одну из первых экспериментальных моделей калькулезного холецистита создал П. С. Иконников в 1915 г.
Желчные камни формируются в результате осаждения нерастворимых компонентов желчи: холестерина, желчных пигментов, солей кальция и некоторых типов белков. Встречаются, однако, и химически чистые конкременты. Обычно химический состав камня меняется от центра к периферии. Традиционно камни разделяют на холестериновые (содержат до 90% холестерина), пигментные и редкие, интеллигентные из карбоната кальция. Смешанные камни обычно на 70% состоят из холестерина.
Эпидемиология. Заболеваемость желчнокаменной хворью в нашей стране была высокой и, по суждению В. С. Маята и соавт. (1978), является второй проблемой в гастроэнтерологии, уступая главенство лишь язвенной хвори.
По данным клинических наблюдений, в заключительные 40 лет заболеваемость холелитиазом за каждые 10 лет удваивалась, а по материалам патологоанатомических исследований, за 25 лет она возросла примерно в 2,8 раза.
Согласно извещенью А. В. Шапошникова и Я. Д. Абусары (1976), изучавших протоколы вскрытий более 12 000 лиц, умерших от разных причин, камни желчного пузыря были обнаружены у женщин с частотой 1:11, а у мужчин — 1:29. Л. В. Поташев и соавт. (1993) обращают внимание на тот факт, что частота холелитиаза увеличивается среди лиц молодого возраста (с 16 до 35 лет), достигая 16,4%. В рамках прежнего СССР, по данным Минздрава за 1989 г., общее число зарегистрированных по всем республикам Союза больных желчнокаменной хворью и хроническим холециститом составило 2 266 645 человек, или 1060 на 100 000 народонаселения.
По данным М. Coyne и L. Cholenfield (1975), желчнокаменной хворью страдают около 10% народонаселения мира. Частота холелитиаза варьирует. К 1980-м годам заболеваемость в странах Западной Европы достигла в среднем 18,5%, наивысшая отмечена в Швеции — 38%. В Америке наиболее часто желчнокаменная хворь выявляется у индейцев племени пима (до 32%), а самая низкая заболеваемость
зарегистрирована среди коренного народонаселения Африки (1%) и эскимосов Гренландии.
В некоторых странах были подсчитаны безусловные цифры больных холелитиазом. В США хворают 16 млн человек, ежегодно появляются до 800 000 новых больных, производится от 300 000 до 600 000 холецистэктомий, 5000—8000 человек гибнут от осложнений холелитиаза.
Установлено, что более 5 млн обитателей Германии страдают желчнокаменной хворью, каждый год производится 60 000 холецистэктомий, 1500 человек помирают от холелитиаза [Weis H. J. и др., 1980].
По данным С. Mackay (1990), в Англии 10% людей ветше 40 лет хворают желчнокаменной болезнью; в Японии, по данным Н. Kameda (1991), частота обнаружения желчных камней при па-тологоанатомических вскрытиях возросла до 9%.
Желчнокаменной хворью хворают люди в любом возрасте, но чаще в среднем, пожилом и старческом. У детей хворь встречается в 600—1000 раз реже, чем у взрослых; описаны случаи холелитиаза даже у новорожденных. Мальчишки и девочки хворают одинаково часто, и лишь после пубертатного периода хворь наблюдается чаще у девочек [Паичев Г., Радивенска А., 1986]. В странах Восточной и Западной Европы холелитиаз у лиц в возрасте до 20 лет наблюдается очень редко. Так, частота желчнокаменной хвори, по данным вскрытий больных ветше 20 лет, проведенных в ФРГ в 1969—1977 гг., а также среди 6564 амбулаторных больных, которым в 1970—1974 гг. провели холецистографию, веско увеличивалась с возрастом больных и составила, по данным S. Massarrat и соавт. (1989), у мужчин соответственно 22 и 12,6% (в возрасте ветше 70 лет — 30 и 23%, а 31—40 лет — 10 и 8%), у женщин — 46 и 33% (в возрасте ветше 70 лет — 55 и 57%; 31—40 лет — 22 и 27%). Е. Б. Выгоднер (1987) считает, что лишь в 10—12% случаев холелитиаз встречается в возрасте 25—30 лет; Д. Ф. Скрип-ниченко и В. И. Мамчин (1985) установили, что 86% больных, прооперированных по предлогу хронического калькулезного холецистита, были ветше 59 лет. Установлено, что с каждым десятилетием жизни частота заболевания увеличивается. По данным Н. Grosse (1966), заболеваемость мужчин отстает от заболевания женщин примерно иа 20 лет, т. е. у мужчин в возрасте 70 лет холелитиаз встречается так же часто, как и у 50-летних женщин. К. Einarsson и соавт. (1985) отметили, что с возрастом количество холестерина в желчи вследствие усиления его секреции печенью и снижения синтеза желчных кислот вырастает. Именно этим творцы изъясняют, почему более зрелый возраст является фактором риска развития холестериновых желчных камней.
По данным разных статистик женщины страдают желчнокаменной хворью чаще мужчин, однако среди заключительных камни желчного пузыря не являются диковиною. По данным кафедры пропедевтики внутренних хворей (зав. — проф. А. Л. Гребенев) ММА им. И. М. Сеченова, это соотношение сочиняет 1:6, в Западной Европе и Америке — 1:2,6. Поскольку в Европе и Америке примерно 80—85% камней — холестериновые, преобладание женщин среди заболевших выражено достаточно четко. В странах Азии до заключительного медли у больных обычно выявлялись пигментные камни (например в Японии, у сельского народонаселения 70% камней пигментные). Поэтому увеличение заболеваемости желчнокаменной хворью среди женщин не было выражено. Превалирование женщин среди больных с холестериновыми желчными камнями хорошо знаменито. Это различие начинается в пубертатном периоде. Литоген-ность желчи у женщин выше, чем у мужчин [Bennion L. J. и др., 1978]. Беременность считается одной из причин, способствующих развитию желчнокаменной хвори у женщин. Так, F. Glenn и С. McSherry (1968) показали, что у 75% женщин, которые были беременными, встречаются камни желчного пузыря, а начальные симптомы заболевания часто относятся к периоду беременности. J. Lynn и соавт. (1973) доказали, что эстриол — главной эстроген, обнаруживаемый у беременных женщин, может вызывать продукцию литогенной желчи у самок макак резусов в эксперименте. Знаменито, что при холецистографии у беременных выявляется гипокинезия желчного пузыря, отмечается слабое опорожнение его после приема холецистокинетических продуктов. М. Potter (1936), исследуя желчный пузырь во время операций кесарева сечения у 309 женщин, у 75% из них нашли великий, атоничный, шаровидный, растянутый пузырь, а аспирированную желчь — густой, вязкой, тягучей, дегтеобразной. А. Саргоп и соавт. (1980) утверждают, что половые гормоны, необыкновенно прогестерон, тормозят моторику желчного пузыря, кроме того, при беременности веско увеличивается насыщение желчи холестерином и снижается синтез желчных кислот.
Изучая пул желчных кислот, моторную функцию и объем желчного пузыря у беременных и небеременных женщин, D. Braverman и соавт. (1979, 1980) выявили заметное замедление опорожнения желчного пузыря и увеличение его объема по мере увеличения срока беременности, повышение литогенности желчи.
Наши исследования [Бурков С. Г., 1990] также показали, что биохимический состав желчи в период беременности резко нарушается, опорожнение желчного пузыря (по данным дуоденального зондирования и эхографии), моторика сфинктера Одди заметно ухудшаются во II и необыкновенно III триместрах беременности. Поэтому наблюдающееся у беременных перенасыщение желчи холестерином в сочетании с ее стазом — благосклонные условия для камнеобра-зования.
Другим подтверждением воздействия женских половых гормонов на частоту развития желчнокаменной хвори является повышение частоты холелитиаза среди женщин, принимающих экзогенные эстрогены как заместительную терапию после менопаузы или для контрацепции.
Имеется множество известий о связи ожирения с желчнокаменной хворью. Повышение литогенности желчи у полных больных является следствием повышенной секреции холестерина. При
снижении массы тела, как показали исследований L. J. Schoenfield и соавт. (1986), условная растворимость холестерина улучшается.
На развитие желчнокаменной хвори великое воздействие оказывает характер кормленья. Так, в Японии увеличилось число больных с холестериновыми желчными камнями среди городского народонаселения, что объясняется появлением западных повадок в диете и кормлении. Во Франции Н. Sarles и соавт. (1979) показали, что больные холелитиазом употребляют более калорийную еду. Проведенные F. Pixley и соавт. (1991) исследования позволили установить, что соблюдение определенной диеты в сочетании с вегетарианством оказывает защитное деяние в плане профилактики образования камней у женщин среднего и пожилого возраста.
Расовые различия предполагают потомственный механизм, что подтверждают находки R. Danzinger и соавт. (1972), определивших, что у младших сестер молодых женщин с холестериновыми камнями желчь более насыщенная, чем у младших сестер женщин, не имеющих камней. Кроме того, желчнокаменная хворь встречается чаще у людей с группой крови А (II) и О (I) и у монозиготных близнецов, основным образом у сестер. По данным R. Redinger и соавт. (1972), прослеживается прямая связь между формированием камней и растворимостью холестерина в пузырной желчи у людей различной национальности.
Многие исследователи отмечают более высокую частоту развития желчнокаменной хвори у больных сахарным диабетом обоих полов. Вероятно, это объясняется избыточной массой тела у данной категории пациентов, а также повышенной секрецией холестерина в желчь.
У больных с семейной гиперлипопротеидемией вообще и гипер-триглицеридемией (тип IV) в частности, как представляется, наблюдается более высокая частота образования холестериновых желчных камней, однако его механизм в этих случаях безызвестен [Einarsson К. и др., 1975 ].
Для лечения гиперлипйдемии используют клофибрат, который ингибирует синтез холестерина и увеличивает его экскрецию в желчь маршрутом мобилизации тканевого пула холестерина; уровень холестерина в плазме снижается. Повышение секреции холестерина желчи приводит к формированию желчных камней. М. Bateson и соавт. (1978) полагают, что терапия клофибратом приводит к вескому увеличению содержания холестерина в желчи и оказывает сильное литогенное деяние, необыкновенно у больных, склонных к образованию камней в желчном пузыре.
Недостаточность функции поджелудочной железы при кистозном фиброзе вследствие нарушения всасывания желчных кислот и убавления пула желчных кислот приводит к перенасыщению желчи и образованию холестериновых камней. Бо лезнь Крона и резекция тонкого кишечника оказывают отрицательное воздействие на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, нарушая пул желчных кислот и снижая их секрецию. Желчь
становится литогенной; именно у таких больных часто выявляют камни желчного пузыря.
У доли больных наличие холестериновых камней обусловлено заболеваниями желчного пузыря или желудочно-кишечного тракта. Н. А. Скуя (1972) установил роль местной аллергии стенки желчного пузыря (колибациллярного и аутоиммунного происхождения) в развитии нарушений, приводящих к камнеобразованию.
Инфекция билиарного тракта нарушает размен билирубина, что приводит к появлению в желчи свободного билирубина, который соединяется с кальцием и формирует пигментные камни. При этом из желчи, полученной из желчного пузыря и общего желчного протока, по данным R. Machado и F. S. Goffi (1983), высевают аэробные (34,5 и 37,5%) и анаэробные (20 и 17,9%) бактерии.
Хорошо знаменито сочетание пигментных желчных камней с ге молитической анемией. К. A. Merendino и D. R. Manhas (1983) диагностировали холелитиаз у 1/з мужчин, перенесших операцию замещения аортального клапана с использованием аппарата искусственного кровообращения.
У больных циррозом печени также часто обнаруживаются желчные камни, но не холестериновые, а пигментные. Происходит нарушение конъюгации билирубина, кроме того, имеет место слабо выраженный гемолиз, что водит к камнеобразованию.
Таким образом, перечисление факторов, способствующих образованию камней, убедительно показывает, что желчнокаменная хворь — полиэтиологическое заболевание. Основываясь на данных разных статистик, L. Capocaccia и G. Ricci (1985) показали, что реально существуют 7 факторов, которые действительно можно считать факторами риска развития желчнокаменной хвори: пол, возраст, избыточная масса тела, беременности в анамнезе, лечение клофибратом, воздействие эстрогенов, национальность (раса). Совокупность нескольких факторов приводит к изменению физико-химических свойств желчи, она становится литогенной, что способствует формированию желчных камней.
За всю историю изучения желчнокаменной хвори существовало несколько теорий патогенеза заболевания; главными были инфекционная, теории застоя желчи и нарушения липидного размена веществ. Однако ежедневный анализ показал, что нельзя разглядывать эти теории в отрыве друг от друга. Еще в 1934 г. С. П. Федоров указывал, что ни одна из этих теорий не решает вопроса о камнеобразовании, они лишь дают представление о многообразии условий, при которых могут образовываться камни. Тем не менее можно сказать уже теперь, что главное значение инфекции, застоя желчи и холестерине ми и в происхождении желчных камней надобно считать вполне установленным. Нельзя только приписывать каждому из этих факторов значение необыкновенной единичной причины в происхождении даже одного какого-либо вида камней.
Патогенез желчнокаменной хвори. Желчь является трудной по своему составу жидкостью, включающей липиды (холестерин, желчные кислоты, фосфолипиды), конъюгированный билирубин,
протеин и неорганические ионы. При физиологических условиях все эти компоненты полностью растворимы в желчи. При происхождении патологических изменений в органах гепатобилиарной системы некоторые из них переходят в нерастворимое состояние и преципитируют. Если процесс преципитации прогрессирует, то образуются камни. Однако и сегодня до конца не раскрыты механизмы, приводящие к камнеобразованию.
Патофизиология формирования желчных камней включает в себя три стадии: насыщение, кристаллизация и рост. Это значит, что каждая стадия существует самостоятельно одна от иной и, наоборот, все три могут сосуществовать одномоментно. Наиболее главной является стадия насыщения желчи липидами (холестерином) и инициации желчного камня.
В обычном состоянии холестерин нерастворим в воде. Механизм его растворения в желчи (солюбилизация) труден и во многом определяется соотношением иных липидов желчи. Среди всех прочих условий сохранения гомогенности желчи солюбилизация холестерина зависит прежде всего от соотношения концентраций холестерина, желчных кислот и лецитина, которое может быть представлено графически в триангулярной системе.
Желчные кислоты образуют в желчи простые мицелы, которые имеют маленькую способность растворять холестерин, но они могут солюбилизировать и соединять лецитины (2:1), образуя трудную мицеллу, Лецитиновая фракция трудной мицеллы солюбилизирует холестерин в эквимолярном соотношении. В неимение лецитина требуется примерно 97 молекул желчных кислот для растворения 3 молекул холестерина. При увеличении количества лецитина пропорционально вырастает и количество растворенного холестерина, но до определенного предела. Веская солюбилизация холестерина в желчи вероятна лишь при наличии как лецитина, так и желчных кислот. Максимальная солюбилизация холестерина достигается при соотношении: 10 молекул холестерина, 60 молекул желчных кислот и 30 молекул лецитина, что является индикатором предела насыщения желчи холестерином. Это положение дополнил R. Hobzbach (1986), показавший, что веская часть холестерина растворяется и транспортируется в содержащихся в желчи фосфолипидных пузырьках (везикулах), а не в мицеллах. При снижении тока желчи, зависимого от секреции желчных кислот (например, натощак), наблюдается увеличение транспорта холестерина, опосредуемого системой фосфолипидных пузырьков за счет мицеллярного транспорта, обратное соотношение наблюдается при увеличении в желчи концентрации желчных кислот. Вероятно, что фосфолипидные пузырьки являются разновидностью экзоцитозной секреции липидов гепатоцитами. Наличие фосфолипидных пузырьков может объяснить феномен условно долгой стабильности холестерина, солюбилизированного в перенасыщенном его растворе. Вместе с тем было показано, что в концентрированной, перенасыщенной холестерином желчи фосфолипидные пузырьки содержат повышенную концентрацию холестерина; эти растворы отличаются меньшей стабильностью и большей наклонностью к нук-леации, чем разведенные растворы желчи, содержащие фосфоли-пидные пузырьки с низкой концентрацией холестерина. Стабильность фосфолипидных пузырьков снижается также при увеличении в желчи соотношения желчные кислоты/фосфолипиды и при наличии в растворе ионизированного кальция. Агрегация фосфолипидных пузырьков желчи может быть ключевым феноменом процесса нук-леотизации холестерина.
Роль везикул и мицелл в физиологии желчи, в солюбилизации холестерина и его преципитации, их взаимосвязь находятся пока еще в стадии изучения.
Следовательно, нарушение коллоидного равновесия желчи вероятно как при увеличении содержания холестерина по сопоставлению с количеством желчных кислот и фосфолипидов, так и при снижении концентрации желчных кислот.
Важным моментом в понимании механизма камнеобразования является ответ иа вопрос, почему холестерин, в норме растворенный в желчи, у больных холелитиазом выпадает из раствора. В связи с этим встает вопрос о ступени насыщения желчи липидами, в частности холестерином, и о так именуемых перенасыщенных растворах. Этот термин применяют для обозначения такого состояния растворимости, когда количество растворенного вещества в данной биологической жидкости превосходит его теоретическую возможность. Последующие исследования по насыщению желчи липидами показали, что в триангулярной системе, помимо верхней границы (граница Адмиранта—Смола), существует нижняя граница (граница Гольцбаха) [Holzbach, Pak G., 1974]. Если верхняя граница ука зывает на максимальную солюбилизацию холестерина и последующий переход в состояние перенасыщения, то нижняя граница разговаривает о низком насыщении раствора холестерином. В зоне между верхней и нижней границами триангулярной системы холестерин находится в состоянии непрочного равновесия и существует в трех фазах: мицеллярной, в виде жидких кристаллов и твердых микрокристаллов. Наиболее непрочной является фаза жидких кристаллов, когда вероятен переход как в мицеллярную фазу, так и в фазу подлинных микрокристаллов. Чем ближе к верхней границе, тем больше вероятность преципитации и образования микрокристаллов.
Физиологические и ферментные исследования дозволяют разговаривать о том, что насыщение желчи холестерином является предпосылкой для образования холестериновых камней, однако это не значит, что камнеобразование при этих условиях обязательно.
Повышение насыщения желчи холестерином может быть обусловлено: 1) увеличением синтеза холестерина; 2) изменением метаболизма его превращения в желчные кислоты; 3) убавлением синтеза желчных кислот, желая перенасыщение желчи холестерином вероятно и при их нормальной концентрации; 4) снижением секреции липидов.
Синтез холестерина происходит основным образом в печени и кишечнике (90%) из уксусной кислоты с участием микросомального
фермента HMg-CoA редуктазы (З-гидрокси-3 целил-глутарил-ко -фермент-А-редуктаза). Печеночный холестерин частично переходит в плазму в составе липопротейдов <8—12 ммоль/день), превращается в желчные кислоты (1 ммоль/день) и выделяется с желчью (2,5 ммоль/день).
Синтез желчных кислот из холестерина происходит в гепатоцитах и контролируется 7-гидроксилазой, участвующей в процессе гид-роксилирования холестерина. Увеличение продукции холестерина может быть связано как с изменением активности HMg-CoA редуктазы, так и 7а-гидроксилазы. До истинного медли считалось, что у больных желчнокаменной хворью увеличение активности HMg-CoA редуктазы сочетается с убавлением активности 7а-гид~ роксилазы, что приводит к условному увеличению синтеза холестерина по сопоставлению с синтезом желчных кислот. О нарушении синтеза холестерина свидетельствует также увеличение в сыворотке крови больных холелитиазом сквалена — метаболита холестерина.
Однако работы заключительных лет показали, что, несмотря на увеличение холестерина в желчи при желчнокаменной хвори, активность микросомального фермента остается такой же, как и у здоровых. Эти исследования позволили сделать вывод о том, что в истиннее время нет достаточно значительных причин считать, что при желчнокаменной хвори имеются первоначальные изменения в синтезе холестерина.
Избыточное поступление экзогенного холестерина водит к увеличению его концентрации в желчи. Экспериментальные исследования показали, что перенасыщение печеночной желчи наступает при включении в ежедневный рацион 100 мг холестерина в течение 3 мес.
Роль экзогенного холестерина в перенасыщении желчи не совсем понятна, так как холестрин секретируется в желчь только в составе мицелл или фосфолипидных пузырьков. Поэтому количество поступающего с желчью холестерина будет прежде всего зависеть от количества желчных кислот. Кроме того, доказано, что участие микросом печени в секреции желчи обеспечивает условную независимость его концентрации от уровня холестерина в плазме крови и количества, вводимого извне.
Несмотря на множество работ, публикуемых в мировой литературе, вопрос об увеличении выработки холестерина в организме при холелитиазе остается открытым. Предлогом для размышления являются такие факты, как повышение риска камнеобразования с возрастом, великая распространенность желчнокаменной хвори у женщин, необыкновенно тучных, роль беременности как патогенетического фактора в развитии этого страдания.
Принято считать, что с возрастом происходит увеличение синтеза холестерина печенью, а метаболизм желчных кислот не нарушается. Эстрогены способствуют не только увеличению содержания холестерина в желчи, но и пула хенодезоксихолевых кислот. У женщин по сопоставлению с мужчинами в печеночной желчи содержится веско больше не только свободного холестерина (37%), но и эстерифицировамного. Увеличение синтеза холестерина во время беременности объясняется некоторыми творцами [Kern F. S. и др., 1981 j нарушением метаболизма первичных желчных кислот — хо-лиевой и хенодезоксихолиевой, что связано как с изменением эн-тершепатической циркуляции, так и с воздействием половых гормонов,
Для формирования желчи, перенасыщенной холестерином, имеет значение снижение пула желчных кислот, которое может быть обусловлено: 1) нарушением синтеза кислот в печени; 2) ускорением знтсрогепатической циркуляции; 3) усилением выведения кислот из организма.
Снижение синтеза, а следовательно, и секреции желчных кислот обусловлено нарушением регуляции синтетической функции печени, механизмы которой еще недостаточно выучены. Большинство исследователей считают, что у больных желчнокаменной хворью снижается пул желчных кислот в главном за счет холиевых. Гистохимические исследования дозволяют предположить, что убавление пула связано со снижением синтеза желчных кислот, которое обусловлено изменением активности микросомального фермента 7й-гидроксилазы. Однако не исключено, что в основе снижения синтеза желчных кислот лежат изменения в метаболизме холестерина.
Уменьшение пула желчных кислот может быть обусловлено нарушением абсорбции в тонкой кишке, следствием чего является усиленное выведение желчных кислот из организма с недостаточным их воспроизводством. Но это чаще наблюдается при разных заболеваниях кишечника.
Снижение пула желчных кислот приводит и к недостаточному их возврату в печень по системе воротной вены. Природно, что организм устремляется восстановить первоначальный пул. Это происходит маршрутом либо увеличения синтеза желчных кислот (механизм обратной связи), либо учащения циклов энтерогепатической циркуляции.
Исследования К. Botham и соавт. (1981) показали, что веское снижение пула желчных кислот приводит к последующему убавленью их секреции, вследствие чего увеличивается насыщение желчи холестерином.
Ускорение энтерогепатической циркуляции также является компенсаторным механизмом поддержания нормального пула до определенного предела. Предполагают, что у больных желчнокаменной хворью секреция желчных кислот остается в норме даже при сниженном пуле желчных кислот за счет ускорения энтерогепатической циркуляции.
Основной причиной, по суждению Е. Pomarc (1973), водящей к увеличению рециркуляции желчных кислот и вторично к убавленью их пула, может быть нарушение функции желчного пузыря. Он считает, что эта причина более обоснованна, чем первичные изменения в синтезе желчных кислот.
Более чем 90% фосфолипидов желчи сочиняет лецитин. Его синтез происходит в микросомах печени маршрутом трансформации хо-лина в диглицериды, причем метилирование этаноламина фосфо-
глицеридов является основным моментом в этом процессе. Имеются скудные доказательства того, что источником фосфюлипидов в желчи является мембрана канальцев.
Секреция лецитина в веской ступени зависит от секреции желчных кислот. Существуют два пути регуляции: желчные кислоты могут стимулировать синтез лецитина, и тогда увеличение его секреции является вторичным; вероятна и непосредственная Стимуляция секреции лецитина.
В механизме камнеобразования определенное значение имеет убавление синтеза и секреции лецитина. Нарушение энтерогепа-тической циркуляции, снижение синтеза желчных кислот приводит к снижению секреции лецитина в большей ступени, чем холестерина, несмотря на то, что желчные кислоты регулируют также синтез холестерина как в желчи, так и в кишке.
Многое остается спорным и мрачным в механизме синтеза главных липидов желчи и их регуляции при холелитиазе.
Также нет единичного сужденья и в вопросе о перенасыщении желчи холестерином и его роли в формировании камней при желчнокаменной хвори. Проблема, тревожившая ученых в конце XIX в., остается нерешенной и до истинного медли. Еще в 1897 г. французский клиницист Дъёляфуа писал: Примечательно, что холестерин и известь, которые сравнительно с иными составными долями встречаются в желчи в очень малом количестве, предпочтительно участвуют в образовании желчных камней. Так, количество холестерина в камнях доходит в среднем до 70%, тогда как содержание его в желчи сочиняет едва 2%.
Большинство работ свидетельствует о том, что желчь при холелитиазе является литогенной. Термин этот появился в англо-американской литературе в 60-х годах (lithos — камень, genos — происхождение) и предполагает нарушение коллоидного равновесия желчи, водящее к камнеобразованию в главном за счет пересыщения холестерином.
Увеличение содержания холестерина в желчи обусловлено также снижением концентрации суммарных желчных кислот либо нарушением соотношения их конъюгатов.
Однако исследования заключительных лет показали, что изменения соотношения конъюгированных желчных кислот (таурохолаты, тауро-диоксихолаты, хенодиоксихолаты, дигидрооксихолаты и т. д.) не имеют какого-либо принципиального значения в солюбилизации холестерина, так как изменения концентрации этих кислот носят индивидуальный характер и легко коррелируются секрецией фосфолипидов.
По-видимому, ошибочно предполагать, что изменение состава липидов желчи само по себе приводит к литогенности желчи.
У больных желчнокаменной хворью продуцируется потенциально литогенная желчь и имеются первоначальные изменения в синтезе холестерина и фосфолипидов. В связи с этим R. Holzbach (1974) предполагает, что желчь здорового человека поддерживается в состоянии нестабильного равновесия определенными факторами, подавляющими кристаллизацию, природа которых пока не известна.
И наоборот, литогенная желчь у больных желчнокаменной хворью испытывает недостаток этих ингибиторов, вследствие чего она часто подвержена процессам преципитации.
R. Redinger и D. Small (1972) указывают, что ненормальную* желчь может секретировать любой человек эпизодически или периодически, потенциальный больной желчнокаменной хворью, ве роятно, секретирует желчь, перенасыщенную холестерином, 24 ч в сутки. Если уровень перенасыщенности значителен, в какой-то кри тический момент спонтанно происходит преципитация холестерина, Множество малюсеньких кристаллов холестерина может плавать, про дуцируя агрегаты, или единичный кристалл может вырасти, формируя камень. Уровень роста зависит среди прочих условий oi уровня перенасыщенности желчи холестерином — чем выше заключительный, тем более прыткий рост,
Основываясь на данных Литературы и собственных исследованиях, Ю. М. Дедерер и соавт. (1983), X. X. Мансуров и соавт. (1990) выделяют следующие этапы инициации желчных камней. Обязательным условием образования холестериновых желчных камней является пересыщение желчи холестерином. Второе условие — выделение слизистой оболочкой желчного пузыря в результате воздействия того или иного инициирующего фактора (пищевой дисбаланс, аллергические, аутоиммунные процессы, микрофлора) слизи, содержащей гликопротеиды. Ускорять или замедлять этот процесс, по-видимому, могут содержащиеся в желчи вещества, оказывающие воздействие на процессы кристаллизации холестерина. Отложение холестерина на комочках слизи и последующее слияние их приводят к образованию холестериновых желчных камней, а возникающие в последующем процессы перекристаллизации сопровождаются образованием микро-, а затем и макротрещин, через которые внутрь камня попадают пигменты, образуя его центр, или ядро. Н. Мок и соавт. (1986) нашли, что внутренние слои камня увеличиваются в среднем на 0,2 см3, а внешние — на 0,9 см3 в год, коэффициент роста сочиняет 2,6 мм в год.
D. M. Small в 1974 г. описал 5 стадий развития холестериновой желчнокаменной хвори: I стадия включает генетические, биохимические или метаболические дефекты, которые могут приводить к продукции перенасыщенной холестерином желчи; II стадия — химическая, в которой происходит продукция перенасыщенной желчи; исследуя состав желчи, полученной хирургическим маршрутом или при дуоденальном зондировании, и прикладывая результаты исследования на треугольные координаты Адмиранда-—Смола, можно определить литогенность желчи, или индекс литогенности; III стадия — физическая, включающая изменение состояния желчи от простой водянистой фазы, перенасыщенной холестерином, до образования кристаллов холестерина; ключевые процессы в этой стадии — нуклеация, флоккуляция и преципитация холестерина из перенасыщенной желчи; IV стадия включает рост малюсеньких кристаллов в макроскопические камни, а V стадия — появление клинических симптомов холелитиаза.
Таким образом, диагноз желчнокаменной хвори может быть установлен уже на II стадии, поскольку собранную при дуоденальном зондировании желчь можно исследовать микроскопически и химически. Если желчь перенасыщена холестерином, но не содержит кристаллов, заболевание можно отнести ко II стадии; III стадия также определяется при исследовании дуоденального содержимого, когда при пероральной холецистографии камни еще не выявляются; IV стадия регистрируется при обнаружении камней на ультрасоно-граммах или холецистограммах; V стадия устанавливается при наличии клинической симптоматики. По суждению G. Nicolau (1978), I стадия пока не может быть диагностирована, однако генетические дефекты или ферментные нарушения, которые могут указывать на потенциальных больных желчнокаменной хворью, будут найдены в будущем.
Известно несколько гипотез о механизмах образования пигментных желчных камней. Наиболее обоснованными можно считать три механизма: 1) при поражении клеток печени секретируется желчь, содержащая пигменты ненормального строения, прытко выпадающие в осадок [Summerfield J. и др., 1976]; 2) вероятно выделение желчных пигментов обычного строения, но в чрезмерном количестве, не способных раствориться в данном объеме желчи [Soloway R., 1977; Fevery J. и др., 19801; 3) патологическое превращение экскретируемых пигментов в нерастворимые соединения под воздействием патологических процессов в желчных маршрутах [Matsushiro N. и др., 1977; Nagase M., 19781.
Установлено, что свободный билирубин транспортируется в крови альбумином, захватывается гепатоцитами, конъюгируется с глюку-роновой кислотой и экскретируется в желчь основным образом в виде диглюкуроната. В истиннее время тонкие механизмы учащения образования пигментных желчных камней при поражениях печени неизвестны.
Установлено, что пигментный холелитиаз развивается при состояниях, связанных с повышенным выделением билирубина в желчь. Если количество экскретируемого билирубина (как, например, при гемолитической анемии) превышает возможность его растворения в данном объеме желчи, то часть его выпадает в осадок. Последующие исследования показали, что образованию пигментных желчных камней у больных гемолитическими анемиями способствует не только увеличение содержания билирубина в желчи, но и часто встречающийся у них дефект ферментных систем, в частности би-лирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, обеспечивающих конъюгацию билирубина.
Одна из теорий пигментного холелитиаза сводится к следующему. Микроорганизмы, необыкновенно кишечная палочка, выделяют в окружающую среду /3-глюкуронидазу, которая может превратить растворимый конъюгированный билирубин в свободный — нерастворимый. В нормальной желчи этого фермента нет, в ней даже содержится ингибитор заключительной — глюкаровая кислота. Свободный билирубин вступает в реакцию с ионами кальция, образуя билирубинат кальция
(наиболее часто входит в состав пигментных желчных камней). Обычно молекулы билирубината кальция, соединяясь друг с ином, образуют разные полимеры, плохо растворимые как в воде, так и в разных органических растворителях.
Кроме инфицирования желчевыводящих путей, имеют значение такие необыкновенности кормленья народонаселения стран Азии, в частности японцев, у которых наиболее часто обнаруживаются пигментные желчные камни. Неимение достаточного количества белков в еде приводит к снижению содержания в желчи бета-глюкуролактона, являющегося природным ингибитором /?-глюкуронидазы.
Обнаружены и иные варианты участия микрофлоры в образовании пигментных желчных камней. Так, по данным R. Levitt и соавт. (1979), около 12% обретаемых в холедохе пигментных камней у японцев и 4% — у лиц стран Запада содержат веское количество жирных кислот. Эти камни образуются при наличии инфекции и стаза. Жирные кислоты, попадающие в камень, являются продуктами расщепле