ГЛАВА 113. ТУЛЯРЕМИЯ
Дональд Кайе (Donald Кауе)
Определение.Туляремия (кроличья лихорадка, лихорадка от укуса оленьей мухи) — инфекция, вызываемая FranciseHa tularensis. Возбудитель хвори обнаруживается у многих животных и передается от них человеку при прямом контакте или через насекомых — переносчиков инфекции. Хворь характеризуется язвенным поражением в месте внедрения возбудителя с регионарной лимфаденопатией, пневмонией или лихорадкой без местных проявлений.
Этиология.F. tularensis — махонькая, неподвижная, плеоморфная, грамотрицательная аэробная коккобактерия. Она плохо растет на большинстве питательных сред и требует для своего роста обогащенных сред (глюкозо-цистеиновый кровяной агар, тиогликолатный бульон и иные среды, богатые цистеином). Распространена только в северном полушарии. Существуют два типа возбудителя туляремии. Тип A Jellison встречается только в Северной Америке; патогенен для человека и кроликов; продуцирует цитруллинуреидазу и ферментирует глицерин. Тип В обнаруживается в Северной Америке, Европе и Азии; не патогенен для человека и кроликов или вызывает стертые формы заболевания; не продуцирует цитруллинуреидазу и не ферментирует глицерин. В серологических реакциях F. tularensis перекрестие реагирует с Brucella spp. и Yersinia pestis. Владеет эндотоксином, подобным эндотоксинам иных грамотрицательных бактерий.
Эпидемиология.F. tularensis была обнаружена у многих млекопитающих, включая кроликов, белок, ондатр, бобров, оленей, крупный рогатый скот и овец, птиц, амфибий и рыб. К заболеванию может привести кожный контакт с любым из этих видов животных; оно может передаваться при укусе кошки. Распространение возбудителя исполняется клещами, оленьими мухами и москитами. Клещи передают F. tularensis своему потомству трансовариально. В США хворь может передаваться разными видами клещей: Dermacentor andersoni (лесной клещ Скалистых гор), Dermacentor variabilis (американский собачий клещ), Dermacentor occidentalis (собачий клещ тихоокеанского побережья) и Amblyomma americanum (клещ Lone Star). Возбудитель обнаруживается также в водных источниках.
В США большинство случаев туляремии является результатом заражения при кожных контактах с больными бешеными кроликами (неподражаемо американскими кроликами) или результатом укуса клещей или оленьих мух. Иногда инфекция развивается в результате употребления в еду или ингаляции инфицированных материалов. К группам наивеличайшего риска относятся охотники и звероловы. В связи с этим туляремия считается хворью предпочтительно взрослых мужчин. Передача инфекции от человека к человеку если и имеет место, то очень редко.
Случаи заболевания туляремией зарегистрированы во всех долях США, но наивеличайшее число их отмечается в штатах Арканзас, Миссури, Оклахома и Юта. Ежегодно в США регистрируется около 300 случаев. Заболевания, вызванные укусами членистоногих, наблюдаются предпочтительно весной и летом, контактом с кроликами — основным образом зимой.
Патогенез и патологические изменения.У человека входными воротами инфекции наиболее часто являются кожные покровы и слизистые оболочки. Это может быть прямое внедрение возбудителя через невидимые невооруженным глазом повреждения или через укусы клещей и иных членистоногих. Вдыхание или заглатывание возбудителя также может привести к заболеванию. Для развития инфекции при внедрении возбудителя в кожный дефект или ингаляционным маршрутом достаточно менее 50 жизнеспособных микроорганизмов, в то же время при пер-оральном заражении для развития инфекции требуется более 108 микробных тел.
В шкуре возбудитель размножается в месте внедрения и через 2—5 дней (иногда от 1 до 10 дней) вызывает образование эритематозной болезненной или зудящей папулы. Заключительная живо увеличивается в размерах и образует язву с черным основанием. Бактерии распространяются в регионарные лимфатические узлы, вызывая лимфаденопатию; последующее их распространение может привести к развитию бактериемии. В этом случае микроорганизмы фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы (основным образом в печени и селезенке) и в течение долгого периода медли могут переживать внутриклеточно.
В пораженных органах (печень, селезенка, лимфатические узлы) развиваются участки фокального некроза, первоначально окруженные основным образом полиморфно-ядерными лейкоцитами. В последующем гранулемы формируются из эпителиоидных клеток и лимфоцитов, а иногда и из многоядерных громадных клеток, окружающих участки некроза, которые могут подсказывать источники казеозного некроза. Соединение гранулем может вести к формированию абсцессов. Иногда в лимфатических узлах появляется флюктуация, вероятен их разрыв. Заживление сопровождается фиброзированием и кальцификацией гранулем.
Попадание инфекции на конъюнктиву вызывает заболевание глаз с увеличением регионарных лимфатических узлов. Вдыхание распыленного в воздухе возбудителя приводит к развитию пневмонии. Заключительная возникает также в случае гематогенного распространения инфекции. При этом развивается воспалительная реакция с трюками альвеолярного некроза и первоначальной полиморфно-ядерной лейкоцитарной, а позднее мононуклеарной клеточной инфильтрацией, завершающейся формированием гранулем. На рентгенограммах обычно выявляются двусторонние пятнистые инфильтраты, реже — обширные участки уплотненной ткани. Одновременно может выявляться регионарная лимфаденопатия медиастинальной или иной локализации.
При алиментарном пути заражения и попадании великий дозы возбудителя в желудочно-кишечный тракт может развиться фарингит с лимфаденопатией шейных лимфоузлов или желудочно-кишечная форма туляремии с мезентериальной лимфаденопатией. При необычной форме заболевания — тифоидной туляремии — входные ворота инфекции не известны; ими могут быть кожные покровы, легкие или желудочно-кишечный тракт. При этой форме заболевания наблюдается лихорадка без каких-либо местных симптомов.
Клинические проявления.Инкубационный период при туляремии сочиняет от 2 до 5 дней, после чего развивается один из свойственных этой хвори синдромов (см. ниже); причем все они сопровождаются лихорадкой и ознобами. Часто наблюдаются также головные и мышечные боли, недомогание. Обычно выявляют также гепатоспленомегалию, которая в ряде случаев сопровождается болезненностью. Примерно у 20% больных развивается генерализованная макуло-папулезная сыпь, иногда способная приобретать пустулезный характер.
Язвенно-железистая туляремия. У большинства больных туляремией (75—85%) заболевание развивается в результате внедрения возбудителя в шкуру. При заражении от кроликов входные ворота инфекции обычно располагаются на пальце или на кисти руки. При заражении от укусов клещей место заражения чаще всего располагается на нижних конечностях, в паховых или подмышечных областях, на шкуре головы, живота или груди.
Во время начала заболевания обычно выявляется болезненная или зудящая эритематозная папула или же язва выявляется уже в момент первичных проявлений заболевания в участке внедрения возбудителя. Если имеется папула, она в течение нескольких дней превращается в язву с четко очерченными краями и желтым экссудатом. Основание язвы постепенно приобретает темный оттенок. Одновременно развивается очень болезненная обширная регионарная лимфаденопатия (обычно подмышечная или эпитрохлеарная в локтевой ямке при заражении от кроликов и паховая или бедренная лимфаденопатия при заражении от клещей). Лимфатические узлы размягчаются и флюктуируют и могут спонтанно дренироваться. В 5—10% случаев туляремии кожные источники могут быть незначительными и единственным беспристрастным данным при физикальном обследовании больного является лимфаденопатия. Такая форма получила название «железистой туляремии».
Глазо-бубонная туляремия. У маленького числа больных (около 1%) входными воротами для возбудителя служит конъюнктива. Развивается гнойный конъюнктивит с регионарной лимфаденопатией, распространяющейся на лимфатические узлы, расположенные впереди ушной раковины, под нижней челюстью или на шее. Вероятна перфорация роговицы.
Орофарингеальная туляремия. Это редкая форма туляремии (менее 1%), которая может развиваться после заглатывания возбудителя и наблюдается при употреблении в еду недостаточно обработанного мяса. При этой форме развивается острый экссудативный или мембранозный фарингит в сочетании с шейной лимфаденопатией.
Желудочно-кишечная туляремия. Иногда после попадания возбудителя в желудочно-кишечный тракт в кишечнике могут образоваться язвенные источники, сочетающиеся с мезентериальной лимфаденопатией. В этом случае лихорадка сопровождается развитием диареи, появляются боли в области живота, тошнота и рвота, желудочно-кишечные кровотечения.
Легочная туляремия. Вовлечение в процесс легких может быть результатом вдыхания возбудителя или одним из проявлений бактериемии, обусловленной туляремией иной локализации. Ингаляционные поражения легких развиваются наиболее часто у лабораторных тружеников и представляют тяжелую форму инфекции с высоким уровнем летальности. Вовлечение, в процесс легких наблюдается у 10—15% больных язвенно-железистой туляремией и почти у половины больных с тифоидной туляремией. Легочная форма заболевания сопровождается кашлем, обычно непродуктивным, одышкой или плевральными болями. Физикальное исследование, как управляло, не выявляет патологических изменений. На рентгенограммах органов грудной клетки обнаруживаются двусторонние пятнистые инфильтраты, знаменитые как «овоидные затемнения». Могут наблюдаться долевая пневмония, плевральные выпоты.
Тифоидная туляремия. Примерно у 10% больных туляремией отмечается лихорадка без видимых кожных источников или лимфаденопатии. При отсутствии в анамнезе сведений о вероятном контакте с переносчиками инфекции диагностика заболевания чрезвычайно трудна.
Другие проявления. Знамениты такие проявления туляремийной инфекции, как менингит, перикардит, перитонит, эндокардит и остеомиелит. Менингит сопровождается лимфоцитарной реакцией в цереброспинальной жидкости.
Диагностика.Дифференциальный диагноз. У больных с лихорадкой и обширной болезненной лимфаденопатией наличие туляремии следует считать весьма вероятным и поэтому следует обращать особое внимание на установление по анамнестическим данным возможности контактов с соответствующими животными или насекомыми — переносчиками туляремии. Сомнение на туляремию неподражаемо обоснованно у охотников, звероловов, ветеринарных лекарей и лабораторных тружеников. Однако примерно у 40% больных не удается получить сведения об эпидемиологическом контакте с переносчиками инфекции.
Язвенно-железистая туляремия часто настолько отличительна, что не представляет никаких затруднений для диагностики, и лишь иногда ее приходится дифференцировать от иных заболеваний. Кожные поражения могут подсказывать сходственные источники при споротрихозе, сифилисе, сибирской язве, при лихорадке от укусов крысы, вызываемой Spirillum minor, при риккетсиозной японской речной лихорадке, а также кожные поражения, вызываемые коагулазоположительными стафилококками или стрептококками группы A, Mycobacterium marinum. Однако ни при одном из этих заболеваний аденопатия не посещает столь сильно выражена, как при туляремии.
Лимфаденопатию при туляремии следует дифференцировать от таковой при чуме (гл. 114), венерической лимфогранулеме (гл. 150) и лихорадке от кошачьих царапин (гл. 118). Однако эти инфекции не вызывают образования местных очагов, подсказывающих туляремийную язву.
Тифоидная туляремия может подсказывать тифоидную лихорадку, бактериемии, вызванные сальмонеллами, риккетсиозы (лихорадка Скалистых гор), бруцеллез, инфекционный мононуклеоз, токсоплазмоз, милиарный туберкулез, саркоидоз или гематологические злокачественные заболевания. Пневмония, обусловленная туляремией, может подсказывать пневмонии, вызванные иными бактериями, а также вирусами или микоплазмами.
Лабораторные исследования. Диагноз туляремии обычно устанавливается серологически с подмогою агглютинационных методов. Диагностическим считается веское повышение титра (в 4 раза и выше) в парных пробах сыворотки, полученных в начале заболевания и на 2—3-й неделе хвори. Агглютинирующие антитела появляются после 1—2 нед хвори. У 50% больных антитела появляются на 2-й неделе заболевания, у остальных — позднее. Наивысший титр выявляется на 4—8-й неделях и может оставаться повышенным в течение нескольких лет. Однократно полученный в реакции агглютинации титр, одинаковый 1:160 и выше, у больного, который болен не менее 2 нед, весьма подозрителен на наличие туляремии, но в то же время может быть отражением ранее перенесенной инфекции. Антитела к F. tularensis могут перекрестно реагировать с Brucella, но титры антител к Brucella обычно веско ниже, чем к F. tularensis.
При окраске по Граму материала кожных источников поражения, мокроты или аспирата из лимфатических узлов F. tularensis редко выявляют бактериоскопически. Несмотря на то что посевы этих материалов, а также крови на соответствующие питательные среды могут дать положительные результаты, эти исследования не практикуются широко, так как представляют великий риск для персонала лабораторий. Культуральные исследования на наличие возбудителя туляремии следует производить только в подходящим образом оснащенных лабораториях с квалифицированным персоналом.
Выделить возбудитель туляремии можно при внутрибрюшинном заражении морских свинок, которые гибнут в течение 10 дней, а также при прямом посеве инфекционного материала на глюкозо-цистеиновый кровяной агар. Для подавления роста иных микроорганизмов, которые могут содержаться в исследуемом материале и затруднить рост F. tularensis, в питательные среды часто прибавляют циклогексимид (Cycloheximide), полимиксин В и пенициллин.
Для выявления чувствительности замедленного типа используется аналогичная туберкулиновой кожная проба с антигеном F. tularensis или целостными убитыми клетками возбудителя. Она становится положителыюй в течение 1-й недели хвори, еще до появления агглютинирующих антител и сохраняется годами. Положительные результаты кожной пробы способствуют ранней диагностике, но антиген для кожных проб не производится коммерческими методами. Постановка кожной пробы способствует также повышению титра агглютинирующих антител.
Других лабораторных тестов для диагностики туляремии не существует. Показатели белой крови обычно находятся в пределах нормы так же, как и СОЭ.
Лечение.Препаратом выбора в лечении туляремии считается стрептомицин в дозе 7,5—10 мг/кг внутримышечно каждые 12 ч. При тяжелой форме инфекции первые 48—72 ч можно использовать стрептомицин в дозе 15 мг/кг с интервалом
12 ч. Продолжительность лечении 7-10 дней. Эффективен также гентамицин внутримышечно или внутривенно в дозе 1,7 мг/кг через каждые 8 ч. Фактически все штаммы возбудителя являются чувствительными к стрептомицину и гентамицину. Температура тела снижается после двух первых дней лечения, но заживление кожных источников и лимфоузлов требует лечения в течение 1-2 нед. Если лечение не начато на протяжении нескольких недель развития заболевания, может произойти самопроизвольное снижение температуры тела. При лечении стрептомицином рецидивы заболевания наблюдаются редко.
Для лечения туляремии применяются также тетрациклин или левомицетин в дозе 30 мг/кг, разделенной на 4 приема в сутки. Продолжительность курса лечения сочиняет 14 дней. Несмотря иа то что заболевание превосходно поддается лечению этими препаратами, частота рецидивов при этом режиме достигает 20%.
При наличии флюктуации лимфатических узлов необходима аспирация их содержимого или дренирование, однако во избежание заражения медицинского персонала распыляющимся в воздухе инфекционным материалом перед проведением вышеуказанных процедур необходимо по крайней мере п течение нескольких дней проводить антнбиотикотерапию.
Профилактика.Профилактика туляремии основана на мерах, направленных на предотвращение контакта с инфицирующим агентом, и на вакцинации лиц, подверженных высокому риску заболевания. Тщательное соблюдение мер профилактики при снятии шкурок бешеных млекопитающих, неподражаемо кроликов, снижает частоту передачи инфекции. Этому же способствует обязательное применение перчаток при обработке кроличьих тушек. Использование инсектицидных средств и постоянные меры по удалению клещей подсобляют предотвратить трансмиссию инфекции клещами в районах, изобилующих ими.
Приготовленная из живых ослабленных микроорганизмов и имеющаяся в распоряжении Центра по борьбе с заболеваниями в Атланте (штат Джорджия) вакцина, вводимая внутрикожно методом множественных уколов, эффективно снижает частоту заражения и тяжесть заболевания, но полностью предотвратить его не в состоянии. Протектнвное деяние продолжительное. Вакцина индуцирует образование в организме агглютининов к F. tularensis и развитие кожной реактивности. Она стимулирует клеточный иммунитет, тогда как циркулирующие антитела, по всей вероятности, не несут защитной функции.
Иммунизация показана ветеринарным лекарям, охотникам, звероловам и другим личикам, контактирующим с потенциально инфицированными млекопитающими. Также обязаны быть иммунизированы лабораторные труженики, имеющие дело с материалами, содержащими возбудитель хвори.
У больных, инфицированных F. tularensis, профилактическое лечение стрептомицином предуведомляет развитие клинически выраженного заболевания.
Прогноз.Если не проводится лечение, симптомы туляремии обычно проявляются от 1 до 4 нед, но могут сохраняться в течение месяцев. Смертность при тяжелых нелеченных формах туляремии (включая все формы пневмонии) может достигать 30%. Однако общая смертность от нелеченой туляремии не превышает 8.%. При проведении подходящего лечения смертельные исходы наблюдаются редко. Развивающийся после переболевания иммунитет пожизненный.