Данная информация предназначена для профессионалов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не обязаны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Безопасность применения прокинетиков в практике терапевта на
образце домперидона (Мотилака)
Архипов В.В., Сереброва С.Ю.
Устранение у больного таких симптомов, как тошнота, рвота, диспепсия, чувство
тяжести в эпигастрии и изжога, почти всегда является для доктора первоочередной
задачей, от решения которой зависит самочувствие и качество жизни больных.
Только в развитых западных странах ежегодно на препараты, нормализующие моторику
желудка, расходуются миллиарды долларов [1]. При этом спектр применения
препаратов, воздействующих на моторику ЖКТ, не ограничивается собственно
гастроэнтерологическими заболеваниями: их применяют при диабетической
гастропатии (наблюдается почти у 45% больных сахарным диабетом [2]) и для
устранения нежелательных эффектов при терапии онкологических больных или при
использовании леводопы.
В группе препаратов, устраняющих тошноту, рвоту и иные перечисленные нами
симптомы, центральное место принадлежит домперидону (Мотилак) – препарату с
сочетанным гастрокинетическим и противорвотным деянием. По своему механизму
деяния, органам–мишеням и химическим необыкновенностям домперидон существенно
отличается от иных препаратов, влияющих на моторику желудка (табл. 1). По
своей химической структуре домперидон недалёк к галоперидолу и иным
транквилизаторам бутирофенонового ряда, но существенно отличается от
метоклопрамида и цизаприда.
Домперидон является высокоселективным блокатором периферических допаминовых
рецепторов (DA2–рецепторы) [5]. Препарат взаимодействует предпочтительно с
периферическими DA2–рецепторами, так как практически не проникает через
гематоэнцефалический барьер, несмотря на хорошее распределение в тканях
организма (объем распределения препарата сочиняет 5,71 кг–1) [6].
DA2–рецепторы, в свою очередь, благодаря взаимодействию с холинергической
системой [7], обуславливают ингибирующее воздействие дофамина на мышечные волокна в
ЖКТ [8,9].
Подавляя воздействие дофамина, домперидон увеличивает спонтанную активность
желудка [10], увеличивает давление нижнего пищеводного сфинктера и активирует
перистальтику пищевода и антрального отдела желудка [11]. Препарат также
усиливает частоту, амплитуду и продолжительность сокращений двенадцатиперстной
кишки и убавляет время пассажа пищевых масс по тонкому кишечнику [12]. Эти
эффекты обеспечивают способность препарата купировать тошноту, рвоту и иные
диспепсические жалобы.
При применении в терапевтических порциях (около 10–20 мг каждые 4–8 часов)
домперидон практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, но при
долгом использовании способен вызывать нежелательные эффекты, связанные с
блокадой центральных допаминовых рецепторов (в частности, активацию пролактина)
[13,14]. Потенциально нежелательные последствия также может иметь взаимодействие
домперидона с DA2–рецепторами сердечно–сосудистой системы.
После приема внутрь домперидон живо всасывается из ЖКТ. Биодоступность
препарата сочиняет от 12,7 до 17,6% при приеме натощак, если препарат
применяется на фоне приема пищи, биодоступность сочиняет до 23,6% [15].
Пониженная кислотность желудочного содержимого убавляет абсорбцию домперидона.
Максимальная концентрация препарата в крови достигается спустя 0,5–2,0 часа, при
приеме натощак – 0,5–1,2 часа.
Связывание домперидона с белками плазмы сочиняет 91–93%. Домперидон широко
распределяется в тканях организма. На теперешний день установлено, что за его
метаболизм в организме отвечает изофермент цитохрома P450 CYP3A4. В
экспериментах на человеческих печеночных микросомах было показано, что в
результате метаболизма домперидон образует четыре метаболита (маршрутом
гидроксилирования образуются метаболиты M1, M3 и M4, а метаболит М2 образуется
маршрутом N–дезалкилирования) [16]. Период полувыведения домперидона сочиняет
12,6±6,5 часов. Препарат выводится через кишечник (66%) и почками (33%), в т.ч.
в неизмененном виде 10% и 1% соответственно [17].
Домперидон достаточно широко применяется в клинической практике. Даже в
странах с жесткими требованиями к отпуску безрецептурных средств этот препарат
обычно продается без рецепта, например в Великобритании он доступен при условии,
что общая доза домперидона в упаковке не превышает 200 мг.
Общепринятые показания для назначения домперидона:
- Стимуляция моторики желудочно–кишечного тракта у больных с диспепсическими
явлениями (при неименьи язвенной хвори) [18], рефлюксной хворью пищевода
(гастроэзофагальный рефлюкс, эзофагит, гастрит) [19]. - Терапия функциональной диспепсии [20].
- Профилактика и симптоматическая помощь при тошноте и рвоте у взрослых
[21], получающих лечение цитостатиками или проходящих курс лучевой терапии, а
также у больных, принимающих L–допу и/или бромкриптин по предлогу хвори
Паркинсона [22].
Домперидон в сочетании с блокаторами протонной помпы показан для терапии
больных гастроэзофагальной рефлюксной хворью (ГРЭБ), а в виде монотерапии –
при эндоскопически негативной форме заболевания и катаральном эзофагите [23].
Для лечения ГЭРБ предложен ступенчатый подход. Так, при начальных признаках
заболевания больному следует советовать изменение образа жизни и назначить
антацидные препараты. Если симптомы ГЭРБ сохраняются, в качестве второго этапа
лечения назначают прокинетики или комбинацию Н2–блокаторов и прокинетиков. При
неэффективности, в качестве 3–го этапа, применяют блокаторы протонной помпы или
их комбинацию с прокинетиками.
Домперидон повышает давление нижнего пищеводного сфинктера, пищеводный
клиренс и убавляет внутрижелудочное давление (благодаря возобновленью
желудочной аккомодации к приему пищи, улучшению опорожнения желудка за счет
нормализации антрально–дуоденальной координации, устранению дуодено–гастрального
рефлюкса) [24]. Сообразно рекомендациям Российской гастроэнтерологической
ассоциации (2000 г.), в качестве прокинетика пациентам с ГЭРБ показано
назначение домперидона в связи с наличием у метоклопрамида системных побочных
эффектов.
Pritchard D.S. с соавт. проанализировали данные клинических исследований по
использованию домперидона у детей с гастроэзофагальным рефлюксом. Для этого был
проведен поиск в Кохрейновском регистре клинических исследований [25] и Medline
(Pub–med) [26]. В одном из исследований домперидон оказался эффективным у 93%
детей (в группе плацебо положительный эффект наблюдался в 33% случаев; р<0,05).
В ином из исследований, включенных Pritchard D.S. в свой анализ, спустя 2
недели исследования рвота прекратилась у 75% больных, получавших домперидон, в
группе метоклопрамида и плацебо эффективность лечения по этому параметру
сочиняла 43% и 7% соответственно. Также у больных, получавших домперидон, были
выявлены положительные изменения при проведении pH–метрического исследования.
Творцы обзора подчеркивали, что для уточнения вопроса об эффективности
домперидона для терапии гастроэзофагального рефлюкса у детей требуются
дополнительные наблюдения [27].
В проведенном в 2004 г. исследовании у больных с неязвенной диспепсией
эффективность домперидона оценивалась в сопоставлении с новым прокинетиком –
итопридом. В этом исследовании приняли участие 56 больных. Чтобы исключить
органические причины диспепсии, у всех больных была приведена ЭГДС.
Эффективность терапии и выраженность симптомов оценивались по 4–балльной шкале.
Средний период наблюдений в исследовании составил 4 недели. Оба препарата
одинаково хорошо переносились и достоверно не отличались по своей эффективности
[28]. При функциональной диспепсии домперидон не уступает по эффективности
иным, в том числе более новым препаратам [29].
В 7 из 7 проведенных исследований у больных с диспептическими явлениями на
фоне язвенной хвори желудка домперидон оказался более эффективным, чем плацебо
[30,31]. Главно отметить, что по своему воздействию на диспептические расстройства
прокинетики превосходят по эффективности препараты, снижающие кислотность [32].
Эффективность домперидона при диабетической гастропатии была выучена в
сопоставлении с плацебо и иными препаратами, влияющими на моторику ЖКТ, в целом
ряде исследований (табл. 2). Применение домперидона у этой категории в истиннее
время поддерживается целым рядом руководств по клинической практике [2].
По сопоставлению с иными прокинетиками домперидон представляется наиболее
безопасным препаратом. По частоте и выраженности экстрапирамидных эффектов
домперидон существенно безопаснее иного модного в нашей стране прокинетика
первого поколения – метоклопрамида, при приеме которого описаны судороги
мимической мускулатуры, тризм, невольное выпячивание языка, судороги
глазодвигательных мышц, часто проявляющиеся в виде невольного вращения
глазами, противоестественного положения головы и плеч, опистотонуса. При клинических
исследованиях домперидона экстрапирамидные расстройства наблюдались лишь у 0,05%
пациентов [40].
Наконец, главным и нежелательным последствием приема домперидона является
пролактинемия, приводящая к развитию гинекомастии, галакторреи и аменореи. Это
нежелательное явление столь хорошо воссоздаваемо, что прием домперидона
используется для творения экспериментальной пролактинемии [41].
С иной стороны, это нежелательное явление становится клинически означаемым
лишь при долгом применении препарата (например, если домперидон назначается
у больных хворью Паркинсона). Так, при применении домперидона в суточной дозе
80 мг (в течение 12 лет) частота нежелательных явлений не отличается от плацебо,
при этом препарат переносится лучше, чем метоклопрамид в дозе 40 мг/сут.
Зависимые от пролактина нежелательные явления даже при долгом (12 лет)
приеме отмечались лишь у 10–20% больных [42]. В среднем же частота развития
гиперпролактинемии у больных, получавших домперидон не столь долгое время,
оценивается на уровне 1,3%.
К числу менее означаемых нежелательный реакций, возникающих при использовании
домперидона, следует отнести сухость во рту (1,9%), головную боль (1,2%), диарею
(0,2%) и кожную сыпь (0,1%). Таким образом, можно сделать вывод о том, что
использование домперидона (в том числе долгое) по существующим и принятым
свидетельствам, сравнительно безопасно для пациентов, а в плане риска нежелательных
реакций часто более предпочтительно, чем лечение метоклопрамидом.
В заключительные годы веско возрос интерес разных профессионалов,
работающих в отечественном здравоохранении, к производимым в России
медикаментозным препаратам высокого качества, одним из которых является Мотилак
(домперидон). Препарат выпускается в виде таблеток по 10 мг № 30. На российском
базаре препарат находится с 2002 года и за время своего существования прошел ряд
серьезных клинических испытаний в водящих больницах страны, таких как УНЦ МЦ УД
Президента РФ под руководством основного гастроэнтеролога УНЦ МЦ УД Президента РФ
проф. Минушкина О.Н., в Государственном институте усовершенствования лекарей в
Основном военном клиническом госпитале им. Н.Н. Бурденко – «Оценка эффективности
и безопасности монотерапии мотилаком диспепсии при ГЭРБ» под руководством к.м.н.
А.Ф. Логинова, в Санкт–Петербурге, в межрайонном Гастроэнтерологическом центре
№1 под руководством управляющего межрайонного Гастроэнтерологического центра №1
Старостина Б.Д. и др.
В октябре 2007 г. выходит новая форма Мотилака – таблетки для рассасывания,
что раскрывает новые перспективы для такого хорошо знаменитого средства. Новая
форма живо всасывается в ротовой полости, что обеспечивает более прыткое
начало эффекта. Неименье необходимости запивать препарат водой творит
дополнительные удобства для больных, испытывающих досадные и труднопереносимые
симптомы, в необыкновенности у пациентов с нарушением глотания и рвотой. Кроме того,
новый Мотилак удобно применять в дороге, в странствиях или на природе.
Литература
1. Reynolds JC. Prokinetic agents: a key in the future of gastroenterology.
Gastroenterol Clin North Am 1989;18:437–57.
2. Abrahamsson H. Gastrointestinal motility disorders in patients with
diabetes mellitus. J Intern Med 1995;237:403–9.
3. Malagelada J–R, Azpiroz F, Mearin F. Gastroduodenal motor function in
health and disease. In: Sleisenger MH, Fordtran JS, eds. Gastrointestinal
disease: pathophysiology, diagnosis, management. 5th ed. Philadelphia: WB
Saunders, 1993:486–508.
4. Joseph A Barone. Domperidone: A Peripherally Acting Dopamine2–Receptor
Antagonist. Ann Pharmacother 1999;33:429–40.
5. Longo WE, Vernava AM III. Prokinetic agents for lower gastrointestinal
motility disorders. Dis Colon Rectum 1993;36:696–708.
6. Broggden R, Carmine A, Heel R et al. Domperidon: a review of its
pharmacological activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy in the
symptomatic treatment of chronic dyspepsia and as an antiemetic. Drug 1988: 1 (Jan);
1–34.
7. Johnson AG. Domperidone in the treatment of gastroesophageal reflux
disease. In: Scarpignato C, ed. Advances in drug therapy of gastroesophageal
reflux disease, vol. 20. Front Gastrointestinal Research. Basel: Karger,
1992:45–53.
8. Longo WE, Vernava AM III. Prokinetic agents for lower gastrointestinal
motility disorders. Dis Colon Rectum 1993;36:696–708.
9. Valenzuela JE, Dooley CP. Dopamine antagonists in the upper
gastrointestinal tract. Scand J Gastroenterol 1984;19(suppl 96):127–36.
10. Van Neuten J. Effects of domperidon on gastric motility: a study on
isolated stomach of the pig. Janssen Pharmaceutica; Janssen Research information
service, 1977. Preclinical Research Report R33 812/30.
11. Weihrauch T, Forster C, Krieglsten J. Evaluation of the effect of
domperidon on human oesophageal and gastroduodenal motility by intraluminal
manometry. Postgraduate Med J 1979; 55 (Supll. 1): 7–11.
12. Baeryens R, van de Velde E, de Schepper A et al. Effects of intravenosus
and oral domperidon on the motor function of the stomach and small intestine.
Postgraduate Med J 1979; 55 (Supll. 1): 19–23.
13. Hilland U, Bohnet H, Blank M. Domperidon simulated prolactin secretion in
normal male and female volunteers. Endokrinologie 1981; 77: 363–366.
14. Millan M.J., Peglion, J.L., Vian, J. et al. Functional correlates of
dopamine D3 receptor activation in the rat in vivo and their modulation by the
selective antagonist, (1)–S 14297: 1—activation of postsynaptic D3 receptors
mediates hypothermia, whereas blockade of D2 receptors elicits prolactin
secretion and catalepsy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995 275: 885–898.
15. Heykants J, Hendriks R, Meuldermans W, Michiels M, Scheygrond H,
Reyntjens H. On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man. IV. The
pharmacokinetics of intravenous domperidone and its bioavailability in man
following intramuscular, oral and rectal administration. Eur J Drug Metab
Pharmacokinet 1981;6:61–70.
16. Meuldermans W, Hurkmans R, Swysen E, Hendrickx J, Michiels M, Lauwers W,
et al. On the pharmacokinetics of domperidone in animals and man. III.
Comparative study on the excretion and metabolism of domperidone in rats, dog
and man. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1981;6:49–60.
17. Huang Y–C, Colaizzi JL, Bierman RH, Woestenborghs R, Heykants
JJP.Pharmacokinetics and dose proportionality of domperidone in healthy
volunteers. J Clin Pharmacol 1986;26:628–32.
18. Spiller RC. ABC of the upper gastrointestinal tract: Anorexia,nausea,
vomiting, and pain. BMJ 2001;323;1354–1357.
19. Galmiche JP, Letessier E and Scarpignato C. Fortnightly review: Treatment
of gastro–oesophageal reflux disease in adults. BMJ 1998;316;1720–1723.
20. Tack J, Bisschops R, Sarnelli G. Pathophysiology and treatment of
functional dyspepsia. Gastroenterology 2004;127:1239–55.
21. AGA Technical Review on Nausea and Vomiting. American Gastroenterological
Association (AGA) Clinical Practice and Practice Economics Committee.
GASTROENTEROLOGY 2001;120:263–286
22. Quinn N. Fortnightly Review: Drug treatment of Parkinson’s disease. BMJ
1995;310:575–579 (4 March)
23. De Vault K.R. et al. ACG Treatment Guideline: Updated Guidelines for
diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. 1999; 94(6):
1434–1442.
24. Arora A.S., Castell D.O. Medical Therapy for gastroesophageal reflux
disease. Mayo Clin. Proc. 2001; 76: 102–106.
25. Cochrane Library. Central Register of Controlled Trials and Database of
Systematic Reviews. www.cochrane.org
26. PubMed. A service of National Library of Medicine and National Institutes
of Health. www.pubmed.gov.
27. Pritchard DS, Baber N, Stephenson T. Should domperidone be used for the
treatment of gastro–oesophageal reflux in children Systematic review of
randomized controlled trials in children aged 1 month to 11 years old. Br J Clin
Pharmacol. 2005 Jun;59(6):725–9.
28. Sawant P, Das HS, Desai N, Kalokhe S, Patil S. J Assoc Physicians India.
2004 Aug;52:626–8. Related Articles, Links. Comparative evaluation of the
efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients
with non–ulcer dyspepsia.
29. Veldhuyzen van Zanten SJ, Jones MJ, Verlinden M, Talley NJ. Efficacy of
cisapride and domperidone in functional (nonulcer) dyspepsia: a meta–analysis.
Am J Gastroenterol. 2001 Mar;96(3):689–96.
30. Dobrilla G, Comberlato M, Steele A, Vallaperta P. Drug treatment of
functional dyspepsia — a meta–analysis of randomized controlled clinical trials.
J Clin Gastroenterol 1989;11:169–77.
31. Veldhuyzen van Zanten SJO, Cleary C, Talley NJ, et al. Drug treatment of
functional dyspepsia: a systematic analysis of trial methodology with
recommendations for design of future trials. Am J Gastroenterol 1996;91:660–73.
32. Halter F, Miazza B, Brignoli R. Cisapride or cimetidine in the treatment
of functional dyspepsia: results of a double–blind, randomized, Swiss
multicentre study. Scand J Gastroenterol 1994;29:618–23.
33. Horowitz M, Harding PE, Chatterton BE, Collins PJ, Shearman DJC. Acute
and chronic effects of domperidone on gastric emptying in diabetic autonomic
neuropathy. Dig Dis Sci 1985;30:1–9.
34. Braun AP. Domperidone in the treatment of symptoms of delayed gastric
emptying in diabetic patients. Adv Ther 1989;6:51–62.
35. Patterson D, Koch K, Abell T, Wald A, Falk GW, Long J. A multi–center
placebo–controlled study of domperidone in diabetic gastroparesis (abstract).
Gastroenterology 1993;104(4 pt 2):A564.
36. Patterson D, Abell T, Rothstein R, Koch K, Barnett J, Long J. A
doubleblind multicenter comparison of domperidone and metoclopramide in
treatment of diabetic gastroparesis (abstract). Annual Meeting of the American
Gastroenterological Association and the American Association for the Study of
Liver Disease, New Orleans, May 15–18, 1994.
37. Champion MC, Braaten J, Gulenchyn K. Domperidone (Motilium) compared to
cisapride (Prepulsid) in the management of gastroparesis (abstract). Meeting of
the 10th World Congress of Gastroenterology, Los Angeles, 1994:1122P.
38. Patterson D, Silvers D, Kipnes M, Broadstone V, Quigley HMM, Mc–Callum R,
et al. Does gastric emptying status in patients with diabetes influence the
effectiveness of domperidone (abstract) Gastroenterology 1997;112:A804.
39. Silvers D, Kipnes M, Broadstone V, Patterson D, Quigley EMM, Mc–Callum R,
et al. Domperidone significantly improves gastrointestinal symptoms associated
with diabetic gastroparesis (abstract). Gastroenterology 1997;112:A826.
40. Physicians’ Desk Reference. http://www.pdr.net.
41. Therapeutic Drugs. Edited by Colin Dollery. Churchill Livingstone. London
1999; Volume 1, p. 197.
42. Fideleff HL, Azaretzky M, Boquete HR et al. Tumoral versus non–tumoral
hyperprolactinemia in children and adolescents: possible usefulness of the
domperidone test. J Pediatr Endocrinol Metab. 2003 Feb;16(2):163–7.
Русский Медицинский Журнал. 2007. Том 15, № 16 с. 1218.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru