Контролируемые клинические исследования
Для объективизации результатов проводят специальные контролируемые исследования с соблюдением ряда обязательных условий.
Выделяют несколько типов таких исследований:
— сравнение с контролем (case-control studies);
— контролируемые клинические испытания (controlled clinical trials);
— рандомизированные контролируемые исследования (randomized controlled trials).
Исследования сравнения с контролем основаны на сравненьи частоты тех или иных признаков в группе больных и группе здоровых либо в двух группах, в одной из которых пациенты подвергаются тому или иному воздействию (диета, тренировочные программы, целебные препараты и пр.), в иной нет. Такие исследования проводятся часто, но не являются контролируемыми.
В контролируемых клинических испытаниях для снижения воздействия на результат субъективных факторов применяют метод ослепления. При проведении исследований слепым методом ни врач, ни пациент до его завершения не знают, когда используют изучаемый препарат, а когда его имитацию (плацебо).
Отличием рандомизированных контролируемых испытаний является наличие дополнительной процедуры (рандомизации), обеспечивающей случайное распределение пациентов на главную (получающую активный препарат) и контрольную (плацебо) группы.
Контролируемые клинические испытания являются главным источником беспристрастной информации для современной медицины — медицины, основанной на доказательствах (Evidence based medicine).
Результаты контролируемых исследований могут быть промежуточными и конечными, главными и дополнительными.
Оценка результатов может исполняться по твердым, не зависящим от исследователя показателям (смерть, инфаркт миокарда, инсульт и т. п.), и точкам, в трактовке которых нельзя полностью исключить субъективные факторы (качество жизни, потребность в реваскуляризации миокарда, рецидивы ангинозных приступов и пр.). В заключительном случае используют разные приемы, повышающие объективность оценки изучаемого показателя. Так, для оценки качества жизни разработаны специальные опросники.
Качество жизни. Качество жизни — субъективное и многогранное понятие, включающее общее, физическое и психологичес-
кое самочувствие; физическую, эмоциональную, сексуальную активность; социальные аспекты и иные стороны жизни.
Для оценки качества жизни применяют разные опросники: общего благоденствия (General Well-Being Questionnaire — GWBQ), Ноттингемский профиль здоровья (Nottingham Health Profile), опросник качества жизни Всемирной организации здра-воохранениия (World Health Organization Quality of Life — WHOQOL) и др.
Предложены группы вопросов (шкалы), предназначенные для оценки отдельных показателей качества жизни, например сна — Sleep Disfunction Scale (SDS).
Разработаны специальные опросники для отдельных заболеваний или состояний, например для больных с сердечной недостаточностью (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire).
Наличие великого количества методик оценки качества жизни затрудняет сравнение результатов, полученных в различных исследованиях. Кроме того, нередко оценка, проводимая лекарем, не совпадает с воззреньем больного или окружающих его лиц (табл. 12.1).
Летальность. В контролируемых исследованиях оценить воздействие лечения на летальность достаточно трудно, так как число смертельных случаев обычно невелико.
Для оценки летальности нередко используют мета-анализ, суммируя результаты нескольких контролируемых исследований. Так, мета-анализ 14 контролируемых исследований выявил, что профилактическое назначение лидокаина у 9155 больных с острым инфарктом миокарда привело if e только к снижению частоты фибрилляции желудочков, но и к достоверному увеличению частоты случаев асистолии [Mac Mahon S. и соавт., 1988]. Результаты мета-анализа нередко ставят под сомнение прежде всего потому, что включаемые в него исследования различаются по условиям проведения. По этой причине были подвергнуты серьезной критике данные мета-анализ а исследований эффективности и безопасности препаратов для лечения артериальной гипертен-зии [Psaty В. М. и соавт., 1995], результаты мета-анализа, выявившего онкогенное деянье антагонистов кальция первого поколения (верапамил, дилтиазем, нифедипин) у пожилых пациентов [Pahor M. и соавт., 1996]. Явно, что к результатам мета-анализа всегда следует относиться достаточно осмотрительно, однако полностью пренебрегать их, по-видимому, было бы неправильно.
Оценка результатов исследований. Результаты контролируемых исследований помогают" ответить на ряд вопросов, имеющих принципиальное значение.
Прежде всего они подсобляют определить безопасность лечения.
Например, лечение антиаритмическими средствами 1с класса (энкаинид, флекаинид, морицизин, мексилетин) веско снижало частоту желудочковых аритмий, но при этом достоверно повышало летальность (CAST1, CAST2, IMPACT, и др.). Негативные результаты были получены в ряде исследований применения нифедипина, необыкновенно у больных с инфарктом миокарда (SPRINT II и др.). Результаты исследований CHAOS и АТВС показали, что даже профилактическое аитиатеросклеро-тическое лечение может представлять опасность.
Так, по данным J. V. Rapola и соавт., (1997), в исследовании АТВС было выявлено достоверное увеличение сердечно-сосудистой летальности у пациентов, получавших токоферол (витамин Е), ^-каротин или сочетание этих препаратов с профилактической целью. Отрицательные результаты профилактического приема токоферола получены и в исследовании CHAOS.
Напротив, неименье положительного результата в контролируемом исследовании (если не выявлены негативные тенденции) может подтвердить безопасность целебных средств. Причиной неименья положительного результата могут быть безуспешно выбранные критерии включения в исследование, доза, способ или сроки использования препарата. В качестве образца ниже рассматриваются причины неименья положительных результатов применения магния сульфата в исследовании ISIS-4.
Результаты контролируемых исследований подсобляют выявить оптимальную методику применения целебных средств.
Определение оптимальной дозы препарата. Например, в целях профилактики при ИБС ацетилсалициловую кислоту традиционно назначают в дозе 160-325 мг/сут. Однако в исследовании АТС было установлено, что дозы в 75-150 мг/сут не менее эффективны. В исследованиях GUSTO На, TIMI 9а) было определено, что гирудин в высоких порциях увеличивает риск кровотечений, в исследовании GUSTO lib показано, что в низких порциях он не превосходит па эффективности гепарин. В итоге были предложены средние дозы гирудина, высокая эффективность и безопасность которых были подтверждены в исследованиях OASIS и OASIS-2.
Выбор методики применения. В многочисленных исследованиях (AIRE, GISSI-3, ISIS-4, SAVE и др.) безоговорочно доказана высокая терапевтическая ценность ингибиторов АПФ для предостережения и лечения сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда. Исследование CONSEN-SUS-II, против, пришлось прекратить в связи с тенденцией к повышению летальности у пациентов, получавших один из ингибиторов АПФ — эналаприл. Негативные результаты были получены вследствие чрезмерно активного применения препарата (внутривенное введение эналаприла с первых часов инфаркта миокарда).
Оценка целесообразности сочетания препаратов. Результаты крупных контролируемых исследований дозволяют по-новому взглянуть на целесообразность сочетания отдельных целебных средств. Например, в крупнейших исследованиях GISSI-2 и ISIS-3 убедительно показано, что традиционное сочетание стрептокиназы с гепарином ни по одному из изучаемых параметров не улучшает результаты лечения, но достоверно увеличивает риск опасных геморрагических осложнений.
Уточнение показания к назначению препаратов. Например, изучение эффективности верапамила у больных с инфарктом миокарда в целом не выявило снижения летальности (DAVIT-II). В то же время в подгруппе пациентов без сердечной недостаточности терапевтическая ценность верапамила была подтверждена. Подобные результаты получены при оценке эффективности дилтиазема в исследовании MDPIT, когда положительный эффект (снижение частоты повторного инфаркта) был отмечен только у больных с инфарктом миокарда без Q,
Нередко результаты исследований подобных целебных средств веско различаются.
Причины расхождений результатов исследований. В исследовании LIMIT-2 выявлено снижение ранней летальности и частоты сердечной недостаточности при внутривенном введении магния сульфата в 1-е сутки инфаркта миокарда. Против, в исследовании ISIS-4 при лечении магния сульфатом благосклонного воздействия на летальность не установлено. Различия в результатах этих исследований объясняются несовпадением условий их проведения. В исследование LIMIT-2 включали больных, которым не была показана тромболитическая терапия, а в исследовании ISIS-4 большинство пациентов получали магния сульфат
после проведения тромболизиса. В исследовании LIMIT-2 магния сульфат назначали через 3 ч, а в исследовании ISIS-4 — через 8 ч от начала заболевания. Дозы и продолжительность введения препарата также были различными. Кроме того, в LIMIT-2 летальность у пациентов в контрольной группе составила 17 %, а в ISIS-4 — 7,2 %, поэтому в заключительном случае труднее ждать ее последующего снижения.
Исследование ESVEM продемонстрировало высокую антиаритмическую активность и безопасность соталола, в исследовании SWORD выявлено достоверное повышение летальности при лечении соталолом по сопоставлению с плацебо. В этом случае расхождение результатов обусловлено тем, что в заключительном исследовании участвовали пациенты с более тяжелым течением заболевания.
Сопоставление результатов исследований. При оценке результатов исследования его полезно сравнить с результатами подобных испытаний. При этом в большинстве случаев ограничиться простым сравнением недостаточно. Сравнивать результаты клинических испытаний часто непросто, даже если группы больных сопоставимы. Проблемы могут возникать из-за не совпадения окончательных точек, различной терапии в контроле и по иным причинам. Например, при изучении эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов у больных с нестабильной стенокардией в исследовании TIMI lib окончательной точкой были смерть + инфаркт миокарда + рецидив ишемии, в исследовании FRISCII — смерть + инфаркт миокарда. В исследованиях TIMI I lb и FRAXIS результаты применения низкомолекулярных гепаринов сопоставляли с результатами лечения не-фракционированньш гепарином, в исследовании FRISC II — с плацебо.
Возможность использования результатов. К раскаянию, даже убедительные результаты контролируемых исследований в ежедневной клинической практике не всегда удается использовать в должной мере. Так, в исследовании 4S постоянное лечение симвастатином на протяжении более 5 лет привело к снижению риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 42 %. В Российской Федерации обеспечить столь продолжительное профилактическое лечение пока практически невероятно как из-за недооценки профилактических мер лекарями и пациентами, так и вследствие его условно высокой стоимости.
Положительные результаты иных исследований не удается использовать в клинической практике ввиду неименья подходящих препаратов в Российской Федерации.
В зависимости от результатов исследований целебные препараты нередко подразделяют на классы. Например, средства, применяемые при проведении реанимационных мероприятий, на:
I — показанные (явно полезные).
II — приемлемые (эффективность полностью не определена): Па — быстрее полезные; lib — не исключено, что полезные. III — противопоказанные (вероятно отрицательное деянье).
Один и тот же препарат или способ лечения в зависимости от клинической ситуации может относиться к различным классам. Так, при проведении реанимационных мероприятий натрия бикарбонат у больных с гиперкалиемией относится к классу I, яри метаболическом ацидозе — к классу На, при долгой остановке кровообращения с адекватной вентиляцией легких — к классу lib, при долгой остановке кровообращения без интубации трахеи и адекватной вентиляции легких – к III классу.
Очевидно, что благосклонное воздействие препаратов на отдельные симптомы или показатели лишь дает направление для поиска обобщающих сведений. Беспристрастно оценить эффективность и безопасность лечения подсобляют контролируемые клинические исследования. Расценивая результаты исследований, главно учитывать, что они носят усредняющий, обобщающий характер и зависят от необыкновенностей их проведения. Поэтому главно сравнивать результаты нескольких подобных исследований, учитывать специфику их проведения и данные, полученные в различных группах пациентов.
Краткие сведения об главных контролируемых исследованиях в кардиологической практике приведены в приложении.
При всей значимости контролируемых клинических исследований все же самыми надежными критериями остаются здоровый смысл и время. Любую новую информацию полезно сравнивать с уже имеющейся, с собственным лечебным опытом и не торопиться с выводами.
В заключение следует обратить внимание на необходимость соблюдения главных прав больного в процессе оказания неот-
ложной медицинской поддержки (на разумное отношение, сохранение медицинской скрыты, облегчение боли, получение информации о состоянии здоровья, отказ от медицинской поддержки, информированное согласие на медицинское вмешательство и др.), Особо следует остановиться на понятии "информированное согласие", которое подразумевает обязательное получение согласия пациента во всех случаях хирургических вмешательств, диагностических манипуляций или использования методов лечения, исполненье которых связано с болевыми чувствами или сопровождается определенным риском. Это же относится к использованию новых, не разрешенных к применению методов диагностики и лечения, проведению биомедицинских исследований. Чаще всего несоблюдение прав больного происходит не вследствие тяжести его состояния, а из-за недостаточного знания медицинским персоналом Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан, их неосведомленности как о правах пациента, так и об повинностях и правах медицинского персонала. Многие юридические и этические вопросы в реаниматологии и неотложной медицине нуждаются в разработке или уточнении.