РАЗДЕЛ 5. НЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГЛАВА 78. ОСНОВЫ НЕОПЛАЗИИ

Джон Мендельсон (John Mendelsohn)

Введение.Последние годы отмечены веским прогрессом в понимании биологических и биохимических основ развития рака. Однако это не значит, что проблема неопластических заболеваний решена. Успехи в лечении рака у взрослых прибывали постепенно и дотрагивались в главном злокачественных опухо­лей, характеризующихся необычно высокой чувствительностью к лучевому воздей­ствию и химиотерапии. Они включают прежде всего острый миелоцитарный лейкоз — лимфопролиферативные злокачественные заболевания, рак яичка и молочной железы. Новые способы лечения, включая иммунотерапию и применение веществ, способствующих нормальному созреванию клеток, пока остаются на стадии экспериментов и интенсивного изучения. Между тем начаты поиски соеди­нений, способных взаимодействовать с продуктами онкогенов, генными регуля­торами, факторами роста и их рецепторами. Исследования с применением совре­менных методов молекулярной генетики и иммунологии способны обеспечить творение новой группы противораковых веществ, которые в свою очередь могут быть скоро подвергнуты клиническим испытаниям. Такие разработки представ­ляются вероятными, поскольку понимание рака как патологического процесса подкрепляется новыми знаниями о нем как о приобретенном генетическом нару­шении.

Это глава представляет собой обзор биологии, этиологии и клинических проявлений неопластического процесса, вслед за которым дается описание обще­принятых методов диагностики рака, определения его стадии или ступени распро­страненности процесса. Лечение рака описывается в последующей главе, а де­тали ведения больных определенными формами злокачественных опухолей будут приведены в главах, посвященных поражениям разных органов.

Определение понятия. Термины «рак», «неоплазия» и «злока­чественность» широко употребляются как в специальной, так и в знаменитой литературе. Заболевание, именуемое раком, наиболее полно определяется че­тырьмя отличительными чертами, которые отличают раковые клетки от их нормаль­ных аналогов.

1.       Клональность: в большинстве случаев раковая опухоль возникает из единственной стволовой клетки, пролиферирующей с образованием клонов злокачественных клеток.

2.       Автономия: рост опухолевых клеток не регулируется должным об­разом нормальными биохимическими и физическими воздействиями со стороны окру­жающей среды.

3.       Анаплазия: неимение нормальной координированной клеточной дифференцировки.

4.       Метастазирование: раковые клетки приобретают способность к безграничному росту и диссеминации в иные органы и ткани.

Аналогичные свойства могут проявляться и у нормальных неопухолевых клеток в определенные периоды их жизненного никла, например в ходе эмбрио­генеза и репаративной регенерации, но у раковых клеток эти признаки неадек­ватны или чрезмерно выражены. Процесс, в ходе которого нормальная клетка приобретает указанные черты, именуется злокачественной трансформацией.

Таблица 78-1. Оценка количества новых выявленных случаев заболеваний и смертности для рака наиболее часто встречающихся локализаций (1984 г.)

Включая шейку матки; если суммировать указанное в таблице число случаев с числом рака in situ, то общее число составит 99 000.

²Оценка количества новых выявленных случаев рака кожи (исключая меланому) около 400 000.

Примечание. Оценка количества наблюдений основана на данных N. С. I. Seer programm 1973—1979 гг.

Клинические аспекты.Одна треть всего народонаселенья США находится под угрозой поражения раком. Средняя пятилетняя выживаемость для этих больных (вероятность неимения смертельного исхода от рака в течение 5 лет с момента установления диагноза) увеличилась почти до 50% в результате улучшения ранней диагностики и успехов в лечении этого заболевания. Однако рак про­должает занимать второе место среди причин смерти в этой стране, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Около 20% американцев помирают от рака, в 1984 г. это составило 450 тысяч случаев. Половина смертельных исходов связана с тремя наиболее часто встречающимися локализациями опухолей: легкое, молочная железа и толстая кишка. Раком легкого чаще хворают мужчины, в то время как рак молочной железы является наиболее частой формой злока­чественных опухолей у женщин. Рак толстой кишки встречается одинаково часто у мужчин и женщин. Ежегодно Американское противораковое сообщество представляет суммарные данные о частоте и уровне смертности при наиболее часто встречающихся типах рака. В табл. 78-1 и на рис. 78-1 представлена лишь маленькая часть доступных сведений об их распространенности. Особого вни­мания заслуживают данные (см. рис. 78-1) о повышении смертности от рака легкого по сопоставленью со стабильными или снижающимися цифрами, характери­зующими смертность от иных злокачественных заболеваний.

Обычно рак представляется доктору как очаг патологического роста тканей или опухоль, которая вызывает недомогание, обусловленное продукцией биохимиче­ских активных молекул, местного распространения или инвазии в прилежащие или отдаленные ткани. Симптомы заболевания зависят от характера продуци­руемых опухолью молекулярных продуктов и локализации(и) опухолевого про­цесса. Каждый тип рака характеризуется вполне определенным течением заболе­вания, лежащим в основе вероятных клинических проявлений конкретного опу­холевого процесса. Выбор надлежащего плана лечения для каждого больного злокачественной опухолью зависит от выявленной ступени распространенности опухолевого процесса, представлений о его клиническом течении и вероятных методах лечения для каждого типа рака.

Биология и биохимия опухолевой клетки.Поскольку все клетки организма происходят из единственной оплодотворенной яйцеклетки, все они несут одинаковую генетическую информацию. Пролиферация и дифференцировка этой клет­ки в эмбрион, а в окончательном итоге — зрелый организм, базируется на избира­тельной и координированной реализации геномного набора.

Рис. 78. Уровни смертности от рака различной локализации в США 1930— 1979 гг. (подготовлено Американским противораковым союзом по данным Нацио­нального центра статистики здоровья и Бюро переписи).

Контроль за экспрессией генов исполняется посредством недостаточно знаменитых молекулярных взаимодействий, которые могут быть частично измене­ны маршрутом химических воздействий со стороны микроокружения. Геномный набор включает информацию, дозволяющую клеткам клонально размножаться, функ­ционировать с различной ступенью автономии, дифференцироваться и дедифференцироваться, мигрировать от одной доли тела к иной. Во взрослом орга­низме процессы раневого повреждения и заживления активируют проявление свойств этих клеток в «эмбриональноподобной» форме, но под превосходно коорди­нированным контролем. При злокачественной трансформации нормальный про­цесс контроля извращается или отсутствует в результате аномального деяния особой группы генов (онкогенов), которые имеют водящее значение в регуляции клеточной активности. Детальное обсуждение онкогенов представлено в гл. 59.

Клональность. Тщательный цитогенетический анализ хромосом рако­вых клеток в стадии метафазы принес богатую информацию о неопластическом процессе. Стало светло, что фактически все солидные опухоли и большинство новообразований гематопоэтической системы характеризуются нарушениями кариотипа, наследуемыми популяцией опухолевых клеток. Это может сопровож­даться транслокацией фрагментов хромосом в иные участки, прибавленьем или исчезновением долей хромосом или целых хромосом. У веской доли больных с определенной формой рака нередко возникает серьезное повреждение кариотипа. Первым и наиболее превосходно знаменитым образцом такого нарушения является филадельфийская хромосома (РП), выявляемая у 85% больных хро­ническим миелолейкозом (ХМЛ), при котором длинное плечо хромосомы 22 транслоцировано в длинное плечо хромосомы 9. Это повреждение настолько отличительно для ХМЛ, что выявление идентичной транслокации при анализе не­которых случаев острого лимфоцитарного лейкоза было интерпретировано как свидетельство необычной конверсии ХМЛ (как управляло, ХМЛ прогрессирует в сторону острого миелоцитарного лейкоза). Отличительные перестройки хромосом описаны и при ряде иных форм рака у человека.

Выявление однотипных нарушений кариотипа во всех клетках опухоли является основным доказательством клепального происхождения новообразований. В свою очередь хромосомные нарушения служат маркерами злокачественного перерождения конкретных клеток.

Было показано дивное соответствие между локализацией в хромосоме некоторых клеточных онкогенов и точками разрыва, выявленными при хромо­сомных транслокациях в злокачественных опухолях у человека. Кроме того, во многих случаях эти локусы коррелировали со «слабыми» точками в хромосоме. Воздействие на возделываемые клетки веществами, подавляющими репарацию ДНК, приводит к частым разрывам хромосом именно в этих точках. Обсуждае­мая в истинное время вполне обоснованная догадка связывает эти феномены воедино и предполагает, что перестройки хромосом могут приводить к активации клеточных онкогенов. Например, при лимфоме Беркитта типичная транслокация между хромосомами 8 и 14 ставит клеточный онкоген туе рядом с локусом цепочки тяжелых иммуноглобулинов, местом генной активации нормального лимфоцита.

Исследования избирательной экспрессии Х-связанных изрэнзимов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) у гетерозиготных больных дали новые свидетель­ства клонального происхождения большинства типов раковых опухолей из одних и тех же материнских клеток. Исследование изоэнзимов Г-6-ФД и кариотипов у больных ХМЛ выявило клональные нарушения в эритроидных, миелоидных и мегакариоцитарных клетках, как и в В-лимфоцитах, что позволило пред­положить происхождение данного вида злокачественного поражения из клетки-предшественника, общего для всех этих клеточных линий.

Хотя имеются убедительные доказательства происхождения рака вследствии генетических повреждений одной клетки, кроме того, достаточно часто отмеча­ются потомственные нарушения, приводящие к образованию комплекса гете­рогенных субклонов в популяции зрелых опухолевых клеток. Заключительная пролиферирует в достаточной ступени для клинического выявления опухоли. Эта гетерогенность может быть показана при анализе всего разнообразия признаков, описывающих субпопуляции клеток в пределах одной опухоли. Например, последующие нарушения кариотипа, разная чувствительность к воздействию целебных препаратов, неодинаковая способность к метастазированию, ско­рости роста, наличие или неименьи гормональных рецепторов или особых гликопротеинов клеточной поверхности. Поэтому с течением медли прогрессивное накопление потомственных нарушений в субпопуляциях опухолевых клеток обыч­но приводит к веским изменениям фенотипа. Клиническим эквивалентом заключительных является развитие резистентности по отношению к ранее эффектив­ным лекарственным воздействиям или последующее прогрессирование метастатического процесса. Появление новых хромосомных нарушений у больных ХМЛ с наличием хромосомы Рп" значит начало прыткого прогрессирования опухолевого про­цесса фатальной фазы заболевания. Схематическая модель процесса клональной прогрессии представлена на рис. 78-2. Остается определить, когда в ходе раз­вития типичного злокачественного новообразования наступает процесс клональ­ной прогрессии: ряд генетических повреждений может возникать на ранних эта­пах с более поздним распространением отдельных субпопуляций из гетерогенной смеси клеток по мере изменения условий; и, наоборот, могут иметь место гене­тические нарушения с очень кратким временным промежутком между их возникно­вением и выявлением на основе изменений в поведении опухолевых клеток. Вслед за открытием клеточных онкогенов скоро накопились свидетельства, дозволяющие полагать, что последовательная активация двух или более таких генов может сочинять основу молекулярно-генетической теории клональной прогрессии субпопуляции опухолевых клеток. Кроме транслокации, активация клеточных онкогенов может быть результатом деяния ряда иных генетиче­ских механизмов. Эти механизмы включают амплификацию генов или прикрепле­ние активатора транскрипции, прилежащих к цнс или находящихся в транс­связи с клеточным онкогеном в пребывании или в неимение сопутствующих мутаций специфических нуклеотидов в цепочке ДНК онкогенов. Многие из этих изменений не выявляются в кариотипе, но их можно идентифицировать посред­ством специального анализа расщепленной клеточной ДНК или разложения ДНС.

Рис. 78-2. Схематическая модель клональной прогрессии. N-клетка является нормальной. Отмечены пять гипотетических генетических изменений:

1 — не приводит к малигнизации; 2 — вызывает малигнизацию, 3 — добавляет свой­ство инвазивности; 4 — обусловливает способность к диссеминации и образованию метастазов и 5 — вызывает резистентность к химиотерапии. Каждое из этих изменений может сопровождаться инкреминированными нарушениями кариотипа с вырастающей склонностью к анеуплоидии в процессе последующей клональной эволюции.

Автономия. Воздействие факторов среды, регулирующих пролиферацию нормальных клеток, при происхождении злокачественной трансформации извра­щается. Это демонстрируется рядом экспериментальных воздействий, которые так или иначе свидетельствуют о сохранении злокачественными клетками спо­собности к пролиферации в условиях, разглядываемых обычно как неблаго­приятные (табл. 78-2).

По крайней мере на начальных этапах опухолевого роста автономия злока­чественных новообразований у человека представляется быстрее условной, чем безусловной. Превосходно знаменитые эксперименты Huggins с сотр. в 50-х годах привели к происхожденью нового подхода к лечению рака, который предусматри­вал изначальную зависимость некоторых опухолей от обычных воздействий поло­вых гормонов. Конверсия многих форм рака предстательной и молочной желез от чувствительности к резистентности в ходе гормональной терапии наглядно демонстрирует последующее развитие автономии посредством клональной про­грессии.

Таблица 78-2. Экспериментальное обнаружение злокачественной трансформации

Рис. 78-3. Схематическое изображение аутокринной, паракринной и эндокринной секреции.

Пептидные факторы роста показаны в латентной форме внутри клетки. Утолщенные полукруглые участки клеточной мембраны представляют собой рецепторные зоны (из М. В. Sporn, G. J. Tobaro — New Engl. J. Med., 1980, 303, 878).

Многие линии опухолевых клеток могут пролиферировать в культуральной среде без обычных компонентов сыворотки крови при условии, что кней добавля­ется «коктейль», содержащий от трех до пяти факторов роста и иные стимули­рующие рост клеток вещества. Образцами таких факторов являются эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста, белковый носитель трансферрина и инсулин. Однако для развития злокачественных клеток пребывание этих весьма существенных факторов не непременно. В экспериментальных усло­виях был обнаружен механизм, вероятно имеющий и клиническое значение, бази­рующийся на продукции фактора роста (или его аналога) самими опухолевыми клетками. Этот процесс получил название аутокринной секреции. В этом случае гликопротеин, секретируемый опухолевыми клетками, оказывается способным связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, что приводит к аутостимуляции (рис. 78-3). Первый аутокринный фактор опухоле­вого роста, на котором следовало бы остановиться, это трансформирующий а-фактор роста, аналог эпидермального фактора роста. В иных случаях опухо­левая клетка может активировать внутренний биохимический процесс, обычно зависящий от связывания специфического фактора роста с рецептором клеточ­ной поверхности, тем самым полностью снимая необходимость пребывания сти­мулирующего рост агента.

Анаплазия. Неимение нормальной дифференцировки опухолевых кле­ток служит критерием, наиболее часто применяемым в диагностике злокачествен­ности опухолевого процесса. Раковым клеткам присущи некоторые морфологи­ческие признаки нормальных зрелых аналогов. В то же время при исследовании опухолей с поддержкою светового микроскопа легко обнаружить отклонения струк­туры как на уровне отдельных клеток, так и их скоплений. Для них отличительны крупные ядра с более структурированным хроматином и четко сформированными ядрышками. Здесь определяются увеличенное количество митозов, в том числе и патологических, и громадные опухолевые клетки, содержащие несколько ядер, что свидетельствует об анеуплоидии и/или нарушениях кариокинеза. Выраженность морфологических изменений обычно коррелирует со ступенью распростра­ненности опухолевого процесса или метастатическим потенциалом опухоли. Гисто­логическая картина злокачественности характеризуется картиной кавардака с частичной или полной потерей нормальной архитектоники субстрата. Однако можно полагать, что даже в малодифференцированных злокачественных ново­образованиях вероятно формирование структур, подсказывающих железы или ворсинки.

На биохимическом уровне анаплазия сопровождается продукцией гормонов или связанных с гормонами пептидов, которая либо извращенно регулируется нормальными механизмами обратной связи (например, избыточная продукция кортикостероидов опухолевыми клетками рака кожуры надпочечников), либо не­свойственна этому типу клеток при условии их нормальной дифференцировки (например, продукция АКТГ клетками рака легкого). В сходственных случаях геномный набор опухолевых клеток- реализуется несвойственным образом. Дру­гим образцом является нерегулируемое образование иммуноглобулина (частич­ная или полная цепочки) неонластическими дериватами В-лимфоцитов.

Гистологические признаки аномального характера, не согласующиеся с критериями анаплазни (утрата дифференцировки), описываются под названием диспластических. Сходственные изменения могут обнаруживаться при перед-раковых состояниях, например, в эпителиальной выстилке бронхов курильщиков сигарет. Эти нарушения часто обратимы. Прекращение курения может привести к нормализации легочного эпителия через 5 лет.

Метастазироваиие. Этот термин соединяет ряд фенотипических признаков, совокупность которых и сочиняет осложнение, наиболее часто веду­щее к смерти больного при раке. Клетки утрачивают способность к сцеплению и точное положение в организованной ткани, мигрируют к близким участ­кам, приобретают способность к проникновению в кровеносные сосуды и выходу из них, к пролиферации в несвойственном для них месте и среде обитания. Эти изменения сопровождаются биохимическими нарушениями, способствующими ме­тастатическому процессу. Инвазивные опухоли могут секретировать ряд энзимов, разрушающих ткани, включая коллагенааы и лизосомные гидролазы. Кроме того, продуцируются активаторы плазминогена, способствующие фибронолизу. В про­тивоположность этому на тех стадиях, когда образование источника опухолевых клеток может иметь значение для их выживания, в окружающую среду могут высвобождаться прокоагулянтные соединения. В экспериментальных условиях, когда опухолевые клетки проявляют склонность к избирательному поражению некоторого органа как преимущественного источника метастазирования, представ­ляется, что молекулы поверхности метастатических клеток обнаруживают высо­кую ступень сродства к эндотелиальным клеткам сосудистого русла органа-мишени. В процесс развития опухоли от гомогенного пролиферирующего клона до группы гетерогенной субпопуляции клеток вовлечен целый ряд биохимиче­ских превращений. Некоторые из этих популяций прогрессивно накапливают целый спектр энзимов и молекул поверхности, необходимых для реализации процесса метастазирования. Вероятно именно по этой причине на ранних этапах опухолевого роста частота метастазирования низка, несмотря на высвобожде­ние из опухоли в общую циркуляцию злокачественных клеток в великом коли­честве и на протяжении долгого периода. Вещества, способные блокировать критические моменты в процессе метастазирования, имели бы громадное значение в арсенале противоопухолевых средств, доступных для доктора.

Представляется, что клональная прогрессия опухоли вызывает такие био­химические или функциональные сдвиги, которые приводят к большей автономии, более высоким ступеням анаплазии и большей способности к метастазированию. Вследствие прогрессивного характера селекции клеток с повышенной способно­стью к образованию опухоли, процесс получил название клональной эволюции. По своему значению этот процесс вполне сопоставим с дарвинской теорией эво­люции, но в данном случае все указанные изменения происходят на клеточном уровне.

Этиология,Частота рака варьирует в зависимости от пола, расовой при­надлежности и географического местонахождения индивида. Кроме того, типы наблюдаемых опухолей различаются в зависимости от возраста. Некоторые осо­бенности частоты неопластических заболеваний объясняются потомственными чертами и изменениями внутренней среды и микроокружения клеток. Эпидемиоло­гические исследования показывают, что характер кормленья и воздействие химиче­ских и физических факторов окружающей среды также вносят свой вклад в процесс развития опухоли. Факторы среды, оказывающие воздействие на частоту рака, распределяются в виде трех великих групп: радиация, химические вещества, вирусы.

Т а б л и ц а 78-3. Врожденные раковые синдромы

I. Врожденные неопластические образования

Ретинобластома

Синдром невоидного базально-клеточного рака

Множественный эндокринный аденоматоз (синдром Вернера)

Феохромоцитома и медуллярный рак щитовидной железы (синдром Сиппла)

Хемодектомы

Полипоз толстой кишки

Синдром Гарднера

Тилез в сочетании с раком пищевода

II. Предопухолевые состояния

А. Гамартоматозные синдромы:

Нейрофиброматоз

Склероз туберозный

Синдром фон Ниппель—Линдау

Множественные экзостозы

Синдром Пейтца—Джигерса

Синдром множественных гамартом Коудена Б. Генодерматбзы:

Ксеродерма пигментная

Альбинизм

Синдром Вернера

Эпидермодисплазия верруциформная

Эпидермолиз врожденный буллезный полидиспластический

Дискератоз врожденный В. Расстройства, связанные с поломкой хромосом:

Синдром Блума

Синдром Фанкони Г. Иммунодефицитные синдромы:

Атаксия-телеангиэктазия

Синдром Вискотта—Олдрича

Поздняя иммунная недостаточность

Х-сцепленная g-глобулинемия

Из: J. F. Fraumeni, Jr. in J. F. Holland, E. Frei.

Генетические факторы. Для многих злокачественных новообразо­ваний, в частности рака, частота встречаемости среди больных с семейными случаями заболеваний примерно в три раза выше, чем у больных без сходственной потомственной предрасположенности. Однако для некоторых групп больных с семейной наследственностью рака молочной железы и толстой кишки ступень риска подрастает в 25—30 раз. Кроме того, существует ряд особых наследуемых расстройств, водящих либо к высокой ступени риска происхождения специфиче­ского неопластического процесса, либо к множественным пренеопластическим состояниям, способным развиваться в явно злокачественном направлении.

Наследственные новообразования (табл. 78-3) могут возникать в качестве единственного проявления генного недостатка или как часть генерализованного синдрома с обилием отклонений в развитии. Чаще всего потомственные нарушения при этих состояниях носят аутосомно-доминантный характер с варьи­рующей проницаемостью. Половина детей, рожденных от больных с такими расстройствами, унаследуют этот генный дефект.

Fraumeni распределил Предопухолевые состояния по четырем великим груп­пам (см. табл. 78-3). Гамартоматозные синдромы представляют собой определенные типы наследования аутосомно-доминантного характера. К наиболее час­тым из них относится нейрофиброматоз, встречающийся у одного из 3000 рож­дающихся жизнеспособными плодов. Примерно у 10% больных нейрофиброма­тоз претерпевает саркоматозные изменения с развитием глиом мозга или зри­тельного нерва, невром слухового нерва, менингитом или феохромоцитом. К ред­ким аутосомно-рецессивным генетическим расстройствам относятся гемодерматозы с отчетливым поражением кожи. Нарушения, имеющие основой поломку хромосом, характеризуются рецессивным наследованием хромосомной нестабиль­ности и перестройкой кариотипов. У больных отмечается повышенная частота острых лейкозов. Иммунодефицитная атаксия-телеангиэктазия также характери­зуется хрупкостью хромосом. Больные с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями чаще поражаются неопластическими заболе­ваниями, необыкновенно лимфопролиферативными злокачественными новообразова­ниями.

Расовый признак является генетическим фактором по отношению к частоте рака, но интерпретация эпидемиологических данных затрудняется конкурирую­щим воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды и социально-экономических условий. Частота происхождения и уровень смертности от рака выше у мужчин-американцев, представителей черной расы, чем у белых. Полага­ют, что в какой-то мере различия в их выживании могут объясняться более поздней диагностикой и менее квалифицированным лечени

Советуем почитать:

• Глава вторая Биологические основы личности. Предварительные замечания (0)
• ГЛАВА 79. ОСНОВЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ (0)
• ГЛАВА 2 ИСТОЧНИК ИСЦЕЛЕНИЯ – В НАС САМИХ: ОСНОВЫ НАТУРОПАТИИ ОРГАНИЗМ КАК ЦЕЛОСТНАЯ СИСТЕМА (0)
• Физиологические основы мимических движений (0)
• Фармакологические основы антисекреторной терапии (0)