Данная информация предназначена для профессионалов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не обязаны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Достижения и проблемы лечения гломерулонефрита
Е. М. Шилов, доктор медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова
Последняя четверть прошедшего века принесла с собой ряд главных
достижений в лечении прогрессирующих почечных заболеваний, в том числе гломерулонефрита, остающегося одной из главных причин хронической почечной
недостаточности (ХПН). Это дотрагивается методов воздействия на начальные иммунно-воспалительные механизмы повреждения почечной ткани и еще в большей
ступени – на механизмы последующего прогрессирования (развития склероза), так
нарекаемые неиммунные, часто уже не связанные с начальными маршрутами
повреждения. В связи с этим было создано новое направление в нефрологии,
получившее название ренопротективной терапии.
Особенность этого периода – внедрение новых требований к качеству
результатов исследований, дотрагивающихся разработки и оценки новых направлений и
методов лечения (это отличительно и для иных областей медицины -
кардиологии, гепатологии, онкологии, гематологии и т. д.), творение так
нарекаемой неопровержимой медицины (evidence-based medicine) – медицины,
основанной на доказательствах. Суть этого подхода – организация исследований
в соответствии с принципами клинической эпидемиологии. В ходе таких
исследований, проводимых с использованием методов математической статистики,
планируются и исполняются клинические и экспериментальные работы, в
первую очередь – контролируемые клинические исследования, посвященные роли
этиологических и патогенетических факторов или эффективности лечебной
терапии.
Этот подход позволил отобрать и обобщить наиболее убедительные данные,
дотрагивающиеся иммунодепрессивной и «неиммунной» (ренопротективной) терапии
разных клинико-морфологических вариантов гломерулонефрита, а также дать
научно обоснованные рекомендации.
Сегодня уже частично выявлены клинические и морфологические признаки,
определяющие неблагоприятный прогноз, среди них прыткое развитие ХПН или
тяжелые осложнения главных проявлений гломерулонефрита – нефротический
синдром и артериальная гипертензия. Это позволило определить, каким
пациентам в первую очередь следует проводить иммунодепрессивную терапию
активными (агрессивными) методами.
Хотя арсенал иммунодепрессивных препаратов, применяемых для лечения
гломерулонефрита, с начала 70-х годов практически не изменился (это
по-минувшему глюкокортикоиды и две группы цитостатических препаратов:
алкилирующие соединения – циклофосфамид и хлорбутин – и антиметаболиты – азатиоприн), появились новые методы и схемы их применения
- так именуемая
ударная или пульс-терапия (pulse-therapy) – периодическое внутривенное
введение сверхвысоких доз глюкокортикоидов или циклофосфамида. Одно из
превосходств этих методов – снижение частоты тяжелых осложнений, отличительных
для долгой пероральной терапии этими препаратами (гиперкортицизм,
инфекции, токсическое повреждение гонад и т. д.).
Новые возможности лечения резистентных к иммунодепрессантам или
стероидозависимых форм гломерулонефрита появились благодаря творению
циклоспорина – первого препарата из нового поколения так именуемых
селективных иммунодепрессантов, действующих в отличие от традиционных
неселективных только на взыскательно ограниченные звенья (точки) и молекулярные
механизмы в трудных многоэтапных процессах клеточной активации, формирования
и реализации иммунного ответа и воспаления. Главная область применения циклоспорина
- лечение трех морфологических вариантов гломерулонефрита -
«минимальных изменений» (липоидный нефроз), фокально-сегментарного
гломерулосклероза и мембранозной нефропатии.
Минимальные изменения. Это заболевание необыкновенно
редко приводит к развитию ХПН, тем не менее пациенты с таким диагнозом
подвержены высокому риску тяжелых осложнений нефротического синдрома,
которые могут стать причиной смерти. Это – гипергидратация (с анасаркой,
водянкой полостей, отеком мозга и легких), тромбозы, белковая дистрофия,
инфекции
(в том числе пневмококковый перитонит), от которых больные в прошлом
нередко гибли, и, наконец, особое осложнение тяжелого нефротического
синдрома – так нарекаемый нефротический (или кининовый) криз у больных с
выраженной гипоальбуминемией (с альбумином сыворотки менее 1,9 – 1,5 г%).
Нефротический криз кончается быстронарастающей гиповолемией, приводящей
к коллапсу (часто летальному) и развитию острой почечной недостаточности.
Заключительная также может быть следствием отека интерстиция почек, нередкого при
любом тяжелом нефротическом (отечном) синдроме. Именно тяжестью и опасностью
этих осложнений и обусловлена необходимость прыткой ликвидации (достижения
ремиссии) нефротического синдрома.
Одна из главных проблем лечения «минимальных изменений» – единственной
формы нефрита, высокочувствительной к глюкокортикоидам и столь же склонной к
рецидивированию и стероидной зависимости (до 2/3 случаев у детей) -
достижение долгой стойкой ремиссии нефротического синдрома. Стероидная
зависимость (развитие рецидива при всякой попытке отмены, а иногда даже
снижения дозы глюкокортикоидов) водит к тяжелым проявлениям стероидной
токсичности: у взрослых – к ожирению, остеопорозу, тромбозам, диабету,
инфекциям, стероидной гипертонии, а у детей помимо того – к инфантилизму,
задержке роста и полового созревания.
У детей «минимальные изменения» представляют собой самый распространенный
вариант гломерулонефрита (до 80 – 85% случаев), что появилось основанием для
проведения ряда крупных контролируемых клинических испытаний, в ходе которых
были получены данные, дозволяющие сформулировать четкие целительные
рекомендации. Накопленный опыт и клинические испытания позволили предложить,
что существует несколько путей достижения стойкой ремиссии у этих больных.
При частом рецидивировании снизить частоту обострений дозволяет лечение
алкилирующими препаратами в течение 8 недель. При стероидной зависимости
стойкая ремиссия может быть получена после 8 – 12 недель лечения циклофосфамидом. При правильной стероидной резистентности вызвать ремиссию и
восстановить чувствительность к стероидам дозволяет терапия циклоспорином.
Фокально-сегментарный гломеруло-склероз (ФСГС).
Разработке методов лечения этой формы нефрита в заключительное 10-летие уделялось
особое внимание, что позволило несколько изменить традиционное представление
о неминуемо плохом прогнозе у этих больных.
ФСГС встречается не так уж редко – 7 – 20% случаев, в половине из них
проявляется нефротическим синдромом (в том числе в сочетании с артериальной
гипертензией и гематурией), который при неименьи лечения у 2/3 больных
приводит к развитию ХПН. Такой же исход ждёт больных, не ответивших на
лечение. Характерная необыкновенность ФСГС – высокая частота (до 50%) рецидивов
хвори в пересаженной, донорской почке, что еще раз подчеркивает
необходимость достижения ремиссии уже в самом начале заболевания.
В прошлом (в 70-е годы) в результате первых попыток оценить возможности
лечения ФСГС это заболевание стали классифицировать как форму нефрита, плохо
поддающуюся терапии. И даже сейчас, несмотря на определенные достижения, ФСГС
по-минувшему рассматривается как один из наиболее резистентных к лечению и
прогностически неблагоприятных вариантов гломерулонефрита.
Результаты великого числа клинических исследований 1980 – 1990-х годов,
которые включают и контролируемые клинические испытания, позволили
сформулировать ряд требований к лечению больных ФСГС.
- Длительное лечение великими порциями иммунодепрессантов – более
долгое, чем при "минимальных изменениях" и многих иных формах
гломерулонефрита. В начале заболевания главным препаратом выбора является
преднизолон, который в великих порциях (60 мг в сутки) применяется в течение 4
- 6 месяцев. Только после этого больной ФСГС может быть признан резистентным
к стероидной терапии. У ответивших на лечение прогноз становится
благосклонным (10-летняя почечная выживаемость вырастает с 58 до 86%). У
доли ответивших на терапию больных, как и при "минимальных изменениях",
наблюдаются рецидивы нефротического синдрома и кортикостероидная
зависимость. - Резистентным к стероидам больным назначают циклоспорин (5 мг/кг),
вызывающий ремиссию у 30 – 40% из них. Еще более эффективен циклоспорин у
стероидозависимых больных. Однако вероятность рецидива после отмены
препарата или развития циклоспориновой зависимости (подсказывающей стероидную
зависимость) при снижении дозы очень высока. Ремиссия может поддерживаться
долгим приемом циклоспорина, но продолжительность лечения оказывается
ограничена из-за нефротоксичности препарата – способности вызывать
интерстициальный фиброз с прогрессирующим ухудшением функции почек. - Альтернативой циклоспорину являются алкилирующие препараты (циклофосфамид
и хлорбутин), вызывающие у больных ФСГС (30% стероидорезистентных и 70%
стероидозависимых) долгую стойкую ремиссию.
Наши собственные исследования подтверждают необходимость долгой терапии
великими порциями иммунодепрессантов у пациентов с ФСГС: назначение высоких
кумулятивных доз разных иммунодепрессантов (кортикостероидов,
циклофосфамида, азатиоприна) сопровождалось увеличением частоты ремиссий
(Шилов Е. М., Тареева И. Е. и др. // Терапевтический архив, 2000, № 6, в
печати). Главно подчеркнуть, что высокие кумулятивные дозы иммунодепрессантов
дозволяли достичь ремиссии даже у больных с факторами резистентности к лечению
(выраженной гематурией, высокой морфологической активностью почечного
воспалительного процесса и склеротическими изменениями). В ходе
ретроспективного исследования, в котором приняли участие 72 пациента с
первичным ФСГС, было получено еще одно подтверждение превосходств применения с
самого начала хвори сочетанной терапии кортикостероидами и
цитостатическими препаратами. Положительный ответ (полные или частичные
ремиссии) при лечении только кортикостероидами наблюдался у 32% больных, а при
сочетанном лечении – у 72% пациентов. Еще более впечатляющими оказались
отдаленные результаты лечения: «почечная выживаемость» больных (креатинин < 3
мг%) из группы сопоставления через 5 лет составила 50%, а через 10 лет – 40%, в то
время как при сочетанном лечении – соответственно 85 и 80% (р = 0,027).
Эти результаты дозволяют сказать о целесообразности применения
сочетанной терапии кортикостероидами и цитостатиками для лечения уже
первого эпизода заболевания, однако эта догадка обязана быть подтверждена в
ходе контролируемых клинических испытаний.
Мембранозная нефропатия (МН). МН, или мембранозный нефрит,
- одна из самых распространенных форм гломерулонефрита (до 30% случаев
нефротического синдрома у взрослых), разработке методов лечения которой
посвящено наивеличайшее число исследований. Однако оценка эффективности методов
иммунодепрессивной терапии МН веско затруднена из-за великий
вариабельности клинического течения заболевания – частого развития спонтанных
ремиссий (до 40% случаев), иногда спустя месяцы и годы после начала
нефротического синдрома.
исследований, предложено несколько вариантов иммунодепрессивной терапии МН.
Однако обобщение и интерпретация их результатов крайне затруднены из-за
разнообразия видов исследований, использующихся препаратов и схем их
применения, критериев включения в исследование и оценки исходов, длительности
наблюдения, а основное – из-за частой несопоставимости между собой больных,
участвовавших в этих испытаниях, по прогностическим признакам – имеется в виду
преобладание в ряде случаев больных с исходно хорошим прогнозом, что влияет на
оценку эффективности иммунодепрессивной терапии. Поэтому одной из главнейших
задач стало выявление больных, имеющих величайший риск прогрессирования
заболевания, у которых затем и обязана была оцениваться эффективность разных
видов терапии. Факторами, связанными с высоким риском прогрессирования
заболевания, в ряде исследований оказались: тяжелый нефротический синдром,
артериальная гипертензия, возраст ветше 50 лет, мужской пол и исходное
снижение функции почек. Наконец, в заключительные годы исследователями из Канады
(группа проф. D. Cattran) была разработана математическая модель, с
вероятностью 86% дозволяющая пророчествовать развитие ХПН и в то же время
основанная на простых и доступных клинических параметрах – тяжести и
длительности протеинурии и скорости изменения функции почек.
Нам удалось сформулировать ряд обоснованных положений по лечению МН.
- Поскольку положительное воздействие стероидной терапии на частоту ремиссий и
сохранение функции почек при МН не доказано, нет оснований начинать лечение
МН с долгого приема одних кортикостероидов. - В то же время, несмотря на доказанное положительное деяние
алкилирующих препаратов на частоту ремиссий и скорость прогрессирования
почечной недостаточности, вероятность спонтанных ремиссий выгораживает
назначение цитостатиков (в сочетании с кортикостероидами) только у пациентов
с высоким риском прогрессирования заболевания, который может быть оценен на
основании целого комплекса клинических и гистологических данных. При этом
циклофосфамид и хлорбутин владеют одинаковой эффективностью. Оба препарата
также имеют высокую ближайшую и отдаленную токсичность. - Ряд крупных исследований подтвердили эффективность циклоспорина (4 – 6
мг/кг в течение 12 месяцев) в отношении нефротического синдрома и
прогрессирования МН, благодаря чему циклоспорин может рассматриваться как
альтернатива алкилирующим препаратам, неподражаемо из-за связанного с ними риска
развития онкологических заболеваний.
Несмотря на то что лишь две опубликованные работы, как и наше собственное
контролируемое, рандомизированное исследование у больных МН с нефротическим
синдромом (Краснова Т. Н., Шилов Е. М., Тареева И. Е. // Терапевтический
архив, 1998, № 6, с. 14 – 17), не содержат доказательств превосходств
внутривенного метода лечения великими порциями циклофосфамида (пульс-терапии)
перед обычным повседневным приемом препарата внутрь в отношении частоты ремиссий
и воздействия на скорость прогрессирования ХПН, заключение о нецелесообразности
применения пульс-терапии больным МН представляется преждевременным. Так, по
нашим данным, для достижения ремиссии при внутривенных «пульсах» требовалось в
6 раз меньше циклофосфамида, чем при пероральном приеме препарата (в среднем
соответственно 5,6 и 35,6 г на человека), что обязано существенно снизить риск
поражения гонад и отдаленный риск развития онкологических заболеваний. Кроме
того, внутривенный способ лечения позволил добиться трехкратного снижения
частоты осложнений циклофосфамида, в первую очередь инфекций.
Нефропротективная терапия. Подавляющее большинство
хронических диффузных заболеваний почек характеризуются неуклонным
прогрессированием, которое постепенно приводит к утрате массы действующих
нефронов, развитию ХПН и в итоге – к терминальной почечной недостаточности,
требующей дорогостоящих методов заместительной терапии (хронический диализ или
трансплантация почки).
Сегодня механизмы прогрессирования почечной недостаточности рассматриваются
с учетом водящей роли следующих факторов: гемодинамических нарушений (гиперперфузии
почечных клубочков с развитием внутрикапиллярной гипертензии и гиперфильтрации);
великий протеинурии; комплекса метаболических нарушений (в первую очередь
липидного и пуринового размена).
В основе развития гемодинамических нарушений в почечных клубочках лежит
активация ангиотензина II, вырабатываемого в ткани почки. Этот гормон вызывает
предпочтительный спазм отводящей (эфферентной) артериолы почечного клубочка,
повышает внутриклубочковое внутрикапиллярное давление, способствующее развитию
гиперфильтрации, одновременно он усиливает порозность клубочкового фильтра и
провоцирует происхождение еще целого ряда повреждающих эффектов (развитие
внутрипочечной гипертонии вследствие спазма эфферентной артериолы клубочка,
появление и нарастание протеинурии, усиление синтеза мезангиального матрикса),
которые водят к склерозированию почечной ткани и нарастающей утрате почечной
функции. Системная артериальная гипертензия вносит свой вклад в
прогрессирование ХПН предпочтительно за счет «передачи» системного
артериального давления на почечные капилляры и усугубления внутрипочечной
гипертонии и гиперфильтрации, оказывающих повреждающее деяние на почки.
Особо пристальное внимание протеинурия, как главный фактор прогрессирования
паренхиматозных заболеваний почек, начала вызывать после демонстрации прямой
связи между величиной протеинурии и риском прогрессирования почечной
недостаточности, почти не зависящей от морфологии почечного процесса. С иной
стороны, ступень замедления потери клубочковой фильтрации (под воздействием
малобелковой диеты или ингибиторов АПФ – ИАПФ) подходила ступени
одновременного снижения протеинурии. Желая факт наличия тубулоинтерстициального
воспаления одновременно с гломерулярным у больных с протеинурическими формами
нефритов давно известен, до заключительного медли не было светло, является ли это
следствием ишемической облитерации перитубулярных капилляров или же альбумин и
иные белки, накапливаясь в просвете почечных канальцев, действительно могут
вызывать воспаление интерстиция. В заключительные годы удалось доказать, что
выраженная и долгая протеинурия оказывает на эпителий канальцев
токсическое деяние. Процесс реабсорбции профильтрованных белков активирует
эпителий проксимальных канальцев, что кончается экспрессией генов
воспалительных и вазоактивных веществ (таких, как TGF-β, МСР-1 и эндотелины).
Молекулы этих веществ, вырабатываемых почечными канальцами в избыточных
количествах, секретируются через базальные отделы клеток в интерстиций,
приводя к развитию воспалительной реакции, которая при большинстве форм
нефрита предшествует развитию нефросклероза.
Поиски путей воздействия на эти («неиммунные») механизмы прогрессирования
привели к творению нового великого направления в нефрологии – рено- или
нефропротективной терапии, возможности которой за заключительные десять лет
веско расширились. Сейчас можно сказать о четырех таких методах,
воздействие которых на прогрессирование ГН доказано или изучается: 1) ИАПФ; 2)
гепарин; 3) дипиридамол; 4) гиполипидемические препараты.
Действие ИАПФ при ГН не ограничивается снижением системного АД. Ингибиция
АПФ блокирует системный и органный синтез ангиотензина II (АII) и накапливает
в циркуляции и тканях кинины. Блокада локально-почечного АII убавляет
внутриклубочковую гипертензию – одну из главных причин неиммунного
прогрессирования ГН, убавляет пролиферацию мезангиальных и канальцевых
клеток, тормозит развитие склероза клубочков и интерстиция.
Кроме того, в заключительные годы доказана способность ИАПФ снижать протеинурию,
проявляющаяся при ограничении приема натрия. Перечисленные свойства дозволяют
ИАПФ при долгом применении тормозить прогрессирование ГН. С этих позиций
ИАПФ могут назначаться почти всем больным ХГН (не имеющим противопоказаний к
их назначению), как с гипертензией, так и с нормальным уровнем АД, тем более
при наличии существенной протеинурии.
Блокаторы рецепторов АII (козаар, диован и др.) обеспечивают более полную
блокаду локально-почечного АII. За заключительный год опубликованы данные первых
контролируемых исследований, подтверждающие их нефропротективные свойства.
Гепарин в нефрологической практике используется не только в связи с его
способностью подавлять процессы внутрисосудистой (в том числе
внутриклубочковой) коагуляции; он оказывает (по предварительным данным)
диуретическое, натрийуретическое, гипотензивное, а также гиполипидемическое
деяние. Кроме того, он убавляет протеинурию, снижает пролиферацию
мезангиальных клеток. Широкому применению гепарина препятствуют непостоянство
его клинического эффекта и частота побочных проявлений – риск кровотечений.
Изучается эффективность низкомолекулярных гепаринов, владеющих меньшей антикоагулянтной и геморрагической активностью.
Дипиридамол был предложен для лечения нефрологических больных с учетом его
антиагрегантного, антитромбоцитарного деянья. В последующем была показана
способность дипиридамола умеренно снижать протеинурию и гематурию, а также
тормозить ухудшение функции почек. В заключительные годы объектом изучения стали
новые нефропротективные свойства дипиридамола, в том числе его антиоксидантное
деяние. Дипиридамол назначается при ГН как в сочетании с иными препаратами
(ацетилсалициловой кислотой, гепарином и иммунодепрессантами), так и в виде
монотерапии. Широкому его применению способствуют достаточно хорошая
переносимость (желая вероятны сильные головные боли, покраснение личика) и
неимение серьезных побочных явлений.
Наконец, у больных с гиперлипидемией (обычно наблюдающейся при НС)
изучается воздействие на прогрессирование процесса гиполипидемических препаратов,
убавляющих отложения липидов в ткани почек с последующим снижением
пролиферации мезангиальных клеток и замедлением склерозирования почечной
ткани. Превосходнее выучены статины, снижающие синтез холестерина в печени, – ловастатин (мевакор), флювастатин (лескол). Многочисленные экспериментальные
работы подтверждают благосклонное деяние статинов при разных нефропатиях,
однако клинические наблюдения в этой области немногочисленны.
Статья опубликована в журнале
Врачующий Врач