Основные антиангинальные препараты
Антиангииальная терапия подразумевает прием подходящих целебных препаратов и их сочетаний.
К антианшнальным следует относить целебные средства, предуведомляющие приступы стенокардии (т. е. улучшающие качество жизни) и увеличивающие продолжительность жизни больных с ИБС.
Доказано, что такими свойствами владеет большинство бло-каторов р-адрепорецепторов.
Нитраты и сиднонимины предпочтительно влияют на качество жизни, увеличивая толерантность к физической нагрузке.
Препараты, воздействующие основным образом на тонус коронарных артерий (антагонисты кальция), эффективны при их спазме.
При тяжелом поражении коронарных артерий использование целебных средств, выраженно снижающих тонус коронарных артерий, может усугубить ишемию за счет расширения непораженных сосудов и перераспределения кровотока в их выгоду ("синдром обкрадывания"). Необыкновенно опасно применение препаратов с выраженным вазодилатирующим деяньем, прежде всего антагонистов кальция группы нифедипина, у больных с острыми коронарными синдромами.
При тяжелом поражении коронарных артерий дистальнее стеноза кровоснабжение испорченного участка миокарда в главном зависит от перфузионного давления (разницы между диастолическим давлением в аорте и левом желудочке) и продолжительности диастолы. Поэтому в таких случаях показаны нитраты (снижают диастолическое давление в левом желудочке) и блокаторы р-адренорецепторов (удлиняют диастолу).
Перспективно применение средств для миокардиалыюй протекции (триметазидин).
Нитропрепараты более 100 лет остаются в главной группе антиангинальных средств. Основное деянье этих препаратов — неспецифическая релаксация гладких мышц самостоятельно от их иннервации. Нитраты снижают тонус вен и в меньшей ступени тонус артерий.
Установлено, что эндотелий сосудов выделяет фактор релаксации (endotelium derived relaxing factor — "медиатор релаксации", "эндотелиальпый гормон"), который, как и активный компонент нитратов, является оксидом азота. При повреждении эндотелия (например, атеросклеротическом) выделение фактора релаксации снижается, что вызывает повышение тонуса сосудов
и агрегации тромбоцитов. Таким образом, терапия нитратами высокоэффективна и безопасна, потому что она физиологична и является заместительной. По утверждению W. Bussman (1992), "применяя нитроглицерин, терапевт фактически держит в руках эндотелиальный гормон".
Улучшение коронарного кровотока под деяньем нитратов происходит в результате нормализации тонуса коронарных артерий, снижения тонуса периферических вен, а означает, и диасто-лического давления в левом желудочке, что увеличивает градиент давления и способствует перераспределению кровотока от эпикарда в выгоду наиболее уязвимых субэндокардиальных слоев. Расширение экстрамуральных и субэпикардиальных коронарных артерий повышает кровоток через коллатерали и стено-зированные участки сосуда вследствие убавления ступени динамического стеноза, спазмолитического деянья, увеличения количества функционирующих капилляров.
Снижение потребности миокарда в кислороде происходит за счет убавления напряжения стенки и объемов левого желудочка, а также систолического давления.
Наконец, нитраты препятствуют адгезии и агрегации тромбоцитов.
Таким образом, при стенокардии нитраты действуют сразу потрем направлениям: восстанавливают нарушенную регуляцию тонуса коронарных артерий, убавляют перед- и постнагрузку на сердце, препятствуют тромбообразованию.
Нитраты расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, желч ного пузыря, желчных протоков, пищевода, кишечника, мочеточников, матки.
Показания:
— профилактика и купирование приступов стенокардии;
— острый инфаркт миокарда;
— острая застойная сердечная недостаточность;
— острое повышение артериального давления у пациентов с ангинозной болью или застойной сердечной недостаточностью;
— проведение коронарографии или ангиопластики.
Выявлена эффективность нитроглицерина при почечной колике, печеночной колике, синдроме Рейно.
При оказании экстренной поддержки и затруднении с венопунк-цией орошение кожи аэрозолем нитроглицерина может значи-
телыю помочь в исполненьи этой манипуляции без риска происхожденья системных побочных реакций. Местное применение нитратов улучшает течение флебитов, вызванных внутривенным введением целебных средств.
Толерантность к иитропрепаратам. По данным С. Ю. Марцевича (1996), у 15-20% больных со стенокардией толерантность к нитратам не развивается даже при долгом применении препаратов, у 10-15 % — при регулярном приеме нитратов их антиангинальное деянье прекращается, в остальных случаях — слабнет в разной ступени. Доказано, что необыкновенно скоро (уже с первых суток применения) толерантность развивается к трансдермальным формам нитроглицерина, а через 1-2 нед их антиангинальная активность может практически полностью прекратиться [Abrams J., 1987]. Прыткое развитие толерантности отмечено и при постоянном внутривенном введении нитроглицерина [Zimrin D. и соавт., 1988]. При назначении обычных непролонгированных форм нитропрепаратов внутрь толерантность развивается медлительно и не у всех пациентов. При применении буккальной формы нитроглицерина или его назначении сублингвально толерантность не развивается или развивается крайне редко и медлительно. Для предотвращения развития толерантности целесообразно, если дозволяет состояние больного, назначать нитраты утром и днем, делая перерыв на вечерние и ночные часы. Безусловно, при тяжелом или нестабильном состоянии больного (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) такие свободные от воздействия нитратов временные промежутки недопустимы. Знаменито, что определенное значение для предотвращения развития и устранения толерантности к нитратам может иметь их общее назначение с препаратами-донорами сульфгидрильных групп (метионин). Выявили, что подобное деянье оказывают и ингибиторы АПФ, как содержащие сульфгидрильные группы (каптоприл), так и не содержащие таковых (периндоприл) [Вакуловская М. К., 1995].
Эффект последействия. После окончания деянья некоторых нитропрепаратов толерантность к физической нагрузке может оказаться ниже исходной. Это явление получило название "эффект последействия", или "эффект нулевого часа". Эффект последействия сустака описан В. И. Метелицей и соавт. еще в 1978 г., а в последующем был обнаружен и у трансдермальных форм нитратов [Frishman W., 1992].
Побочные эффекты нитропрепаратов чаще всего проявляются нажимающей, распирающей головной болью, сопровождающейся головокружением, гулом в ушах, снижением артериального давления. Вероятно учащение, а у пациентов, принимающих (3-адреноблокаторы,— убавление ЧСС. В редких случаях развивается синдром малого выброса (снижение окончательного диа-столического давления в левом желудочке и ударного объема сердца, артериальная гипотензия, тахикардия, нарушение сознания), а при применении очень высоких доз — метгемогло-бинемия. При использовании аппликационных форм нитроглицерина может возникнуть жжение в месте наложения препарата. Как исключение наблюдается парадоксальное деянье нитратов — развитие коронароспазма [Петросян Ю. С. и соавт., 1986].
Следует остановиться на проблеме появления головной боли при приеме нитратов. Прежде всего надобно отметить, что при продолжении лечения нитропрепаратами головная боль обычно проходит. Для предостережения головной боли рекомендуется начинать лечение с малых доз нитратов, назначать нитраты вместе с ментолом (капли Вотчала) или щшнаризином. В начале терапии можно использовать не нитропрепараты, а сиднонимины. Облегчить головную боль подсобляет прием аскофена, иногда — вдыхание паров нашатырного спирта.
При развившейся в ответ на прием нитратов гипотензии больного нужно уложить с приподнятыми нижними конечностями, в тяжелых случаях показано внутривенное введение жидкости.
При метгемоглобииемии проводят оксигенотерапию, внутривенно вводят 1 г аскорбиновой кислоты, в тяжелых случаях используют антидот (метиленовый синий).
‘ Противопоказано назначение нитропрепаратов при артериальной гипотензии, инфаркте правого желудочка, гипертрофической кардиомиопатии, констриктивном перикардите, тампонаде сердца, стенозе аорты, гиповолемии, веском повышении внутричерепного давления. Специальные исследования возможности применения нитратов у больных с повышенным внутриглазным давлением не обнаружили противопоказаний к их использованию при глаукоме. Нитропрепараты условно противопоказаны только при тяжелой закрыто-уголыюй форме глаукомы [Гольдовская Н. А., 1988].
В клинической практике применяют три главных нитропре-парата:
— нитроглицерин (тринитрат);
— изосорбидади нитрат;
— изосорбида мононитрат.
Все три нитропрепарата издают в различных целебных формах (таблетки, капсулы, аэрозоль, раствор для сублингваль-ного применения, раствор для внутривенного введения, мазь), а также на полимерной основе, как в обычной, так и в пролонгированной формах (табл. 5.3).
Нитроглицерин. Для приема под язык нитроглицерин производят в таблетках, капсулах и растворе. Доза в 1 таблетке или капсуле (0,5 мг) может быть велика для больных молодого возраста, принимающих нитроглицерин впервые, и недостаточна для пожилых пациентов, долго пользующихся нитропрепа-ратами. Реже нитроглицерин применяют в каплях (3-4 капли) на сахар или прямо под язык. Так как нитроглицерин действует через 1-2 мин, но не более 20-30 мин, эту целебную форму препарата используют* для того, чтобы снять уже развившийся приступ стенокардии. Вероятен профилактический прием нитроглицерина непосредственно перед ситуациями, которые могут вызвать приступ: выходом из теплого помещения на холод, подъемом по лестнице и т. п.
Эффективность нитроглицерина убавляется, если его принимают лежа, и увеличивается, когда больной стоит или сидит. Нитроглицерин очень нестоек при храпении и легко разрушается в тепле, на свету, на воздухе. Таблетки нужно беречь тщательно закупоренными и сменять каждые 2-3 мес, даже если срок хранения, указанный на упаковке, не истек.
Врач и пациент, которые пользуются нитроглицерином в таблетках, обязаны разуметь, что ангинозная боль может затянуться не только потому, что приступ стенокардии тяжелее обычно го, но и потому, что препарат частично утратил свою активность. Стойкость к хранению гораздо выше у аэрозольных форм нитро-препаратов.
Аэрозольные формы нитроглицерина удобны и надежны для снятия приступа стенокардии. Их издают во флаконах со специальным клапаном, нажатие на который обеспечивает точную дозировку препарата (1 нажатие на клапан = 1 дозе =
= 0,4 мг нитроглицерина) Аэрозоль вспрыскивают под язык не вдыхая!
Действие нитроглицерина в этой лечебной форме начинается прытче, чем при приеме таблетки, и, что главнее, очень стабильно Продолжительность эффекта аэрозольной формы нитроглицерина такая же, как и у таблетированной (20-30 мин)
Нитроглицерина раствор для внутривенного введения. При
нестабильном течении стенокардии, остром инфаркте миокарда, острой застойной сердечной недостаточности нитроглицерин вводят внутривенно. Для этого 10 мг нитроглицерина смешива ют с 100 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводят со скоростью 25 мкг/мин (5 кап/мин), увеличивал ее на 25 мкг/мин каждые 5 мин до снижения исходного систолического давления на 15-20 %. Ю. А. Карпов и соавт. (1986) советуют при неимении снижения артериального давления в ответ на использование нитроглицерина постепенно доводить скорость вливания до 200 мкг/мин. Творцы считают, что появление ангинозной боли на фоне инфузии служит основанием для временного увеличения ее скорости или для дополнительного назначения нитроглицерина сублингвально.
При отеке легких можно использовать и медлительное струйное внутривенное введение нитроглицерина. В частности, С. Н. Терещенко и соавт. (1994) показали эффективность и безопасность внутривенного струйного (в течение 5 мин) вливания 10 мл 0,1 % раствора (1 мг/мл) перлинганита больным с острым инфарктом миокарда, осложненным отеком легких.
При лечении нитроглицерином необходимо следить за тем, чтобы уровень систолического давления не спускался ниже 90 мм рт. ст., диастолического — 60 мм рт. ст., ЦВД — 70 мм вод. ст., а ЧСС не превышала 120 в 1 мин.
Нитропрепараты продленного деянья применяют для предостережения приступов стенокардии. Как верховодило, нитропрепараты продленного деянья назначают в следующих режимах:
— для лечения на время ухудшения течения стенокардии;
— профилактическими курсами в период сезонных (поздняя осень, весна) обострений;
— профилактически перед нагрузками, превышающими привычные;
— в ряде случаев (например, у больных с сердечной недостаточ-ность1о) постоянно;
— некоторые нитропрепараты продленного деянья (тринитролонг, изокет аэрозоль) можно применять не только профилактически, но и для того, чтобы снять ангинозный приступ.
Таблетки нитроглицерина продленного деянья представляют собой специальные микрокапсулы, которые постепенно расса-
сываются в желудочно-кишечном тракте. Эту целебную форму нитроглицерина принимают только внутрь. Таблетки нельзя разламывать во избежание повреждения капсул. Для снятия развивающегося приступа стенокардии препараты негодны, так как их деянье начинается только через 20-30 мин. Препараты выпускаются в двух порциях: малой (мите) и великой (форте). Дозы мите (2,5-2,9 мг) для подавляющего большинства больных недостаточны. Если препараты в этой дозе все же действуют, то их эффект непродолжителен и обычно не превышает 2 ч. Дозы форте (5-6,5 мг) правильнее было бы нарекать обычными. Эффект препаратов в этой дозе развивается постепенно и сохраняется 4-8 ч. Вероятно происхожденье "эффекта последействия" (см. выше). В целом терапевтическая ценность препаратов этой группы меньше, чем иных нитро-препаратов.
Мазь с нитроглицерином содержит 2 % нитроглицерина. Мазь распределяют (без втирания!) на участке кожи i руд и, внутренней поверхности предплечий или живота по площади, одинаковой двум ладоням. При повторном применении мазь наносят на но вое место. Дозируют ее с поддержкою приложенной линейки (обычно 1-2 дробления) либо по количеству надавливаний на клапан флакона (обычно 1-2 раза). Деянье начинается через 30-40 мин и длится до 5-8 ч в зависимости от состояния кожи. Чем больше площадь, на которую наносится мазь, тем быстрее и сильнее проявляется деянье нитроглицерина. При необходимости (например, при головной боли) его можно прекратить, сняв остаток мази. К этой лечебной форме нитроглицерина скоро развивается толерантность.
Трансдермальные (чрескожные) системы с нитроглицерином — специальные пленки, которые наклеиваются на шкуру груди, бедра или плеча. При повторном применении пленку приклеивают на новое место. Все пленки (пластыри) многослойные. Чтобы обеспечить точное поступление нитроглицерина вне зависимости от состояния кожи больного, водящие фармацевтические фирмы издают трудные чрескожные системы. Так, чрескожная система с нитроглицерином под названием "депо-нит" состоит из 5 слоев.
К нитроглицериновому пластырю скоро развивается толерантность, поэтому использовать чрескожные системы с нитро глицерином советуют не более 12 ч в сутки [AbramsJ., 1984].
Нитроглицерин для наклеивания на десну — нитроглицерин на специальной полимерной пленке, которую приклеивают на десну у малых коренных зубов. Препарат начинает действовать уже через 2-3 мин (при смачивании пленки языком несколько прытче), поэтому его можно применять не только для профилактики, но и для купирования приступа стенокардии. Эффект тринитролонга длится около 3-5 ч в зависимости от скорости рассасывания пленки.
Изосорбида динитрат — один из самых эффективных табле-тированных нитропрепаратов продленного деянья.
Обычные целебные формы изосорбида динитрата (нит-росорбид) действуют около 3-4 ч, их назначают внутрь 2-4 раза в сутки, а при ночных приступах стенокардии — и перед отходом ко сну. При нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда разовая доза нитросорбида сочиняет 20 мг, суточная — 120 мг. Эффективность терапии нитросорбидом можно повысить, убавляя интервалы между приемами препарата с 4 ч до 2-3 ч либо назначая препарат сублингвально или внутривенно.
Изосорбида динитрат долгого деянья (кардикет ре-тард, изомак ретард и др.) принимают только внутрь. Продолжительность деянья препаратов зависит от дозы. Так, кардикет ретард, содержащий 20 мг изосорбида динитрата, действует около 6 ч, 40-60 мг – 8 ч, 120 мг – 12 ч.
Изосорбида динитрат для внутривенного введения назначают внутривенно капельно, растворяя 10 мг препарата в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида или глюкозы. Инфузию начинают со скоростью 25 мкг/мин (5 кап/мин), постепенно увеличивая ее по тем же критериям (см. нитроглицерин).
Аэрозоль изосорбида динитрата — удобная и надежная лечебная форма нитропрепарата.
Аэрозоль вспрыскивают под язык не вдыхая! 1 нажатие на клапан подходит 1 дозе (1,25 мг) изосорбида динитрата. Деянье начинается через 1 мин и сохраняется до 60-80 мин, что обеспечивает надежный эффект препарата как для подавления, так и для предостережения приступов стенокардии.
Терапевтический эффект изосорбида динитрата связан с образованием активных метаболитов, прежде всего изосорбида 5-мононитрата, поэтому заключительный используют как самостоятельную целебную форму.
Таблетки изосорбида мононитрата владеют более высокой биодоступностью и реже вызывают побочные эффекты, чем пролонгированные формы динитратов. Длительность деянья зависит от дозы, например у эфокса в дозе 20 мг она сочиняет около 6-8 ч, а у эфокс лонга, содержащего 50 мг изосорбида мононитрата,— до 12 ч.
Молсидомин — препарат, действующий подобно нитратам и эндогенному эндотелиалыюму расслабляющему фактору.
Молсидомин восполняет наблюдающийся при стенокардии (а также при сердечной недостаточности и гипертонической хвори) дефицит эндотелиального расслабляющего фактора и регулирует тонус сосудов физиологическим путем.
Препарат действует сразу по трем направлениям: восстанавливает регуляцию тонуса коронарных артерий, убавляет нагрузку на сердце, препятствует тромбообразованию.
В отличие от нитратов молсидомин (его метаболит SIN-1) прямо стимулирует образование цГМФ без участия тиоловых групп, поэтому развития толерантности к нему не отмечено [Luscher Т. Е., 1989]. Более того, молсидомин может проявлять терапевтическую активность у больных с уже развившейся толерантностью к нитратам. Молсидомин одинаково эффективен как при внутривенном введении, так и при назначении внутрь, даже на фоне тяжелой-застойной сердечной недостаточности [Gross-Heitmeyer W. и соавт., 1993]. При бронхоспастическом синдроме молсидомин может улучшать функцию наружного дыхания.
Показания и противопоказания к назначению молсидомина те же, что и для нитратов. Вследствие воздействия молсидомина на продукцию тромбоксана необходимо соблюдать осмотрительность при имеющейся склонности к кровоточивости. По сопоставленью с нитратами молсидомин лучше переносится больными и реже вызывает головную боль. Считают, что молсидомин не повышает внутриглазное давление и может назначаться при глаукоме, в том числе и при закрытоу голь ной форме [Leydhecker W., 1978].
При стенокардии молсидомин назначают внутрь по 4 мг (корватон форте) 2-3 раза в сутки. В случае превосходной переносимости и необходимости усилить терапевтическое деянье разовую дозу препарата увеличивают до 8 мг (корватон ретард), применяют эту форму молсидомина 2 (редко 3) раза в сутки.
Блокаторы (3-адренорецепторов, являясь конкурентными антагонистами катехоламинов, снижают симпатические влия-
ния на сердечно-сосудистую систему. В результате убавляются ЧСС, сократимость миокарда, артериальное давление, а означает, и потребность миокарда в кислороде. Увеличение продолжительности диастолы и снижение диастолического давления в левом желудочке способствуют улучшению коронарного кро вотока. Кроме того, блокаторы р-адренорецепторов снижают накопление кальция в клетке, тормозят агрегацию тромбоцитов и подавляют липолиз, за счет чего убавляется образование свободных жирных кислот. Эти и некоторые иные факторы обусловливают выраженную антиангинальную активность препаратов, желая при их применении могут увеличиваться время изгнания и объем левого желудочка. Необыкновенно высокой антиан-гинальной активностью владеют пропранолол, метопролол и атенолол. Препараты с внутренней симпатомиметической активностью отличает низкая антиангинальная эффективность.
Гипотензивный эффект блокаторов р-адренорецепторов при однократном применении обычно не выражен вследствие рефлекторной вазоконстрикции в ответ на убавление сердечного выброса.
Антиаритмическая активность р-адреноблокаторов в главном зависит от снижения воздействия катехоламинов на сердце и убавления скорости проведения в АВ-узле. Отмечают и повышение порога фибрилляции желудочков при ишемии.
У больных со стенокардией напряжения терапия р-адрено-блокаторами повышает толерантность к физическим нагрузкам. При вариантной стенокардии препараты менее эффективны, а у некоторых пациентов они могут ухудшить течение заболевания.
При определении тактики лечения нужно учитывать, что вы раженные изменения симпатической регуляции сердца происходят уже после первых приемов [3-адреноблокаторов. Поскольку исходный уровень симпатической активности безызвестен, сначала препарат назначают в минимальной терапевтической дозе, постепенно повышая ее до получения клинического эффекта. У больных пожилого и старческого возраста дозу р-адренобло-катора убавляют в 2-4 раза от среднетерапевтической. Сте пень блокады [3-адренореценторов определяют по убавленью прироста ЧСС в ответ на нагрузку.
Важно помнить о возможности усугубления течения ИБС при внезапном прекращении лечения Р-адреноблокаторами — синдроме отмены. Поэтому отмена р-адреноблокаторов должна
проводиться постепенно, с убавленьем дозы на 50 % за неделю, чтобы перед окончанием лечения суточное количество препарата в пересчете на пропранолол не превышало 20-30 мг.
Основные сведения о наиболее распространенных блокато-рах р-адрепорецепторов представлены в табл. 5.4.
В истиннее время в клинической практике используют свыше 30 препаратов из группы р-адреноблокаторов, которые подразделяют:
1) по избирательности деянья — на препараты, действующие на Ргадренорецепторы, или кардиоселективные (метопролол, атеиолол); и действующие на (V и ргадренорецепторы, или неселективные (пропранолол, окспренолол, пиндолол, надолол);
2) по способности частично стимулировать р-адренорецепто-ры — на препараты с внутренней симпатомиметической активностью (пиндолол, ацебуталол) и без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол, надолол);
3) по наличию мембрапоетабилизирующего эффекта — с мемб-раностабилизирующим эффектом (пропранолол, окспрено лол, пиндолол, талинолол) и без мембрапоетабилизирующего эффекта (надолол);
4) по всасываемости, биодоступности, периоду полувыведения;
5) то наличию дополнительных свойств — воздействию па сс-адрено-рецепторы (каведилол); деянию на эндотелий (небиволол).
Указанные свойства препаратов имеют различное клиническое значение. Так, мембраностабилизирующее деянье, т. е. способность затруднять транспорт ионов через мембрану, при назначении терапевтических доз препаратов выражено незначительно.
Использование кардиоселективных р-адреноблокаторов, прежде всего для профилактики бронхоспазма, не исключает возможности его происхожденья, но может иметь значение для предостережения нарушений периферического кровообращения, сердечного выброса, углеводного и липидного разменов. Кардиоселективные препараты лучше переносятся и более благосклонно действуют на качество жизни, чем неселективные,
Препараты с внутренней симпатомиметической активностью малюсенько влияют на ЧСС в покое, расширяют периферические арте рии, меньше снижают сердечный выброс и реже вызывают нарушения периферического кровообращения, чем иные р-адре-
ноблокаторы. Цена за эти дополнительные положительные качества достаточна велика. Антиангинальное и антиаритмическое деянье у препаратов с внутренней симпатомиметической ак тивностью веско слабее, что сказывается на эффективности препаратов этой группы в целом. Так, по данным S. Yusuf (1985), блокаторы р-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности снижают летальность при ИБС на 30 %, а препараты, владеющие этим качеством,— только на 10 %.
Побочные эффекты, развивающиеся при лечении блокатора-ми (3-адренорецепторов, и методы их коррекции досконально описаны в главе 2.
При долгом лечении вероятны нежелательные эффекты со стороны ЦНС (депрессия, расстройства сна), нарушения периферического кровообращения, углеводного и липидного разменов.
При происхожденьи психотропных эффектов и сохраняющейся необходимости лечения блокаторами р-адрепорецепто-ров следует перейти на гидрофильные препараты (атенолол),
а в случаях нарушения периферического кровообращения, углеводного и липидного разменов — на кардиоселективные (атено-лол, метопролол).
Особую опасность представляет внезапная отмена блокато-ров р-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов необходимо снижать постепенно.
Противопоказано применение блокаторов р-адренорецепто-ров при склонности к бронхоспазму, синусовой брадикардии, при СА- или АВ-блокадах, СССУ, острой застойной сердечной недостаточности, правожелудочковой недостаточности, тяжелой недостаточности кровообращения, артериальной гипотензии, тяжелых нарушениях функции печени, почек, поджелудочной железы; выраженных расстройствах периферического кровообращения.
Пропранолол (анаприлин, обзидан) — необыкновенный эталон целебных средств с р-адреноблокирующей активностью. Широко применяется в клинической практике, владеет высокой антиангинальной и антиаритмической эффективностью. При стенокардии напряжения назначают внутрь начиная с 20 мг через 6 ч (80 мг/сут), затем дозу повышают на 40 мг/сут каждые 3-4 дня. Средняя терапевтическая доза пропранолола сочиняет около 160 мг/сут, с индивидуальными колебаниями от 80 до 320 мг/сут. При тяжелом течении заболевания необходимо как увеличение суточной дозы и убавление промежутков между приемами препарата до 4 ч. Главно учитывать, что в результате вариабельности всасывания и метаболизма препарата его концентрация в крови подвержена веским индивидуальным колебаниям.
В неотложных случаях при длящихся ангинозных болях, нарушениях сердечного ритма пропранолол применяют суб-лингвально в дозе 20-40 мг или внутривенно. Внутривенно пре парат вводят капельно в изотоническом растворе натрия хлорида или глюкозы в дозе 0,05-ОД мг/кг. Вероятно медлительное струй ное введение пропранолола по 1 мг повторно через 2—3 мин до достижения клинического эффекта, но суммарная доза не обязана превышать 6 мг. При опасности развития брадикардии советуют предварительно внутривенно ввести 1 мг атропина.
Метопролол (спесикор, корвитол) — кардиоселективный р-адреноблокатор с условно долгим (4 ч) периодом полу выведения. Издают в таблетках по 50 мг и 100 мг.
Внутрь назначают но 50 мг через б ч (200 мг/сут).
Внутривенно вводят по 5 мг через 5 мин до эффекта или суммарной дозы 15 мг.
Карведилол (дилатренд) — блокатор (3- и арадренорецепто-ров. Препарат не имеет собственной симпатомиметической активности, оказывает клинически означаемое антиоксидактное деянье. Эффективен для лечения стенокардии, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности (глава 9). При стенокардии назначают по 25-50 мг 2 раза в сутки.
Небиволол (небилет) — высокоселективный (ЗгЗДреноблока-тор, стимулирует синтез оксида азота клетками эндотелия. Применяют для лечения артериальной гипертензии (глава 10).
Антагонисты кальция селективно ннгибируют его ток через клеточную мембрану. Деянье антагонистов кальция на сердечно-сосудистую систему содержится в убавлении сократимос ти миокарда и его потребности в кислороде, охране от перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция, торможении кальцийзависи-мого автоматизма и проведения возбуждения, снижении тонуса гладкой мускулатуры артерий, в том числе коронарных, мозговых, брыжеечных, почечных.
Антиангинальный эффект антагонистов кальция обусловлен убавленьем потребности миокарда в кислороде, расширением коронарных артерий, устранением их спазма, охраной кардиомиоцитов от перегрузки ионами кальция и, вероятно, улучшением диастолической функции сердца. Некоторые антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) эффективны при вариантной стенокардии и стенокардии напряжения с признаками участия функционального сосудистого компонента (вариабельность в переносимости физических нагрузок, выраженная чувствительность к морозу, синдром "расхаживания"), а также при сочетании стенокардии с артериальной гипертензией или супра-вептрикулярными аритмиями.
Классификация антагонистов кальция представлена в табл. 5.5.
В качестве антиангинальпых средств наиболее широко используют верапамил и дилтиазем, а в заключительное время — амло-дипин. Исрадипин, нисолдипин, фелодипин в главном применяют для лечения артериальной гипертензии.
Верапамил (изоптип, финоптин) влияет предпочтительно на проведение возбуждения в АВ-узле и функцию синусового узла, в несколько меньшей ступени — на сократимость миокарда и со-
судистый тонус. Владеет антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью.
Внутривенно всрапамил вводят в дозе 5-10 мг для купирования реципрокных АВ-тахикардий и для экстренного снижения ЧСС при иных наджелудочковых аритмиях (глава 2).
При стенокардии верапамил назначают внутрь начиная с 80 мг через 6 ч (320 мг/сут). При неимении эффекта дозу увеличивают до 400 мг/сут. В процессе проведения долгой терапии необходимо учитывать, что верапамил владеет кумулятивным эффектом. Пролонгированные формы верапамила в таблетках по 120 мг и 240 мг и в капсулах по 180 мг назначают 1 раз в сутки.
Побочные эффекты встречаются редко, как верховодило, коротко-временны и содержатся в развитии артериальной гипотензии, брадикардии, атриовентрикуляриых блокад. При долгом применении отмечаются запоры, крапивница, отеки стоп.
Противопоказано назначение верапамила при СССУ и иных брадикардиях, нарушении атриовентрикулярного проведения, при тахикардии с антероградным проведением по дополнительным маршрутам при синдроме WPW (необыкновенно при сиянии предсердий!), при сердечной недостаточности.
Нельзя применять верапамил при дигиталисной интоксика ции, вместе с (З-адреиоблокаторами или непосредственно после лечения ими.
Нифедипин (адалат, кордафен, кордипин, коринфар, фениги-дин и др.), в отличие от верапамила, предпочтительно влияет на сосудистый тонус, в меньшей ступени — на сократимость миокар-
да и практически не действует на автоматизм и проводящую систему сердца. Препарат может быть эффективен при вариантной форме стенокардии, стенокардии напряжения с участием функционального сосудистого компонента, при артериальной гипер-тензии, нарушениях периферического кровообращения. При лечении тяжелых форм стенокардии напряжения (III—IV функциональных классов) вероятно учащение ангинозных приступов [Gutman E., 1987]. Применение нифедипина первого по коления при стенозирующем атеросклерозе коронарных артерий может увеличить количество и продолжительность эпизодов бо левой и безболевой ишемии [Egstrup К., Andersen P. L, 1993].
Основное назначение короткодействующих форм нифедипи на — оказание неотложной поддержки при остром веском повышении артериального давления или спазме (при уверенности в диагнозе!) коронарных артерий.
Лекарственные формы нифедипина продленного деянья (адалат ретард, кордипин ретард и др. в таблетках или капсулах по 20, 30 или 60 мг) лишены большинства изъянов короткодействующих форм нифедипина.
В отличие от (3-адреноблокаторов, нифедипин можно применять у больных бронхиальной астмой, более того, он эффективен при лечении легочной гипертензии и владеет бронходилатиру-ющим свойством.
Побочные реакции на прием препарата проявляются в виде головных недомогай, гиперемии личика, сонливости; вероятны отеки голеней, не связанные с сердечной недостаточностью. У пациентов с тяжелым стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий вероятно появление или усиление ангинозной боли.
Внезапное прекращение лечения нифедипином может привести к происхождению синдрома отмены!
Противопоказано назначение нифедипина при тяжелом течении ИБС, артериальной гипотензии, выраженном аортальном стенозе, тяжелой обструктивной кардиомиопатии, тяжелых формах сахарного диабета, беременности. При долгом лечении вероятно развитие толерантности.
Дилтиазем (дилзем, кардил, алтиазем) занимает промежуточное место между верапамилом и нифедипином. По сопоставленью с ни федипином дилтиазем меньше влияет на тонус коронарных и периферических артерий, по сопоставленью с верапамилом — оказывает менее выраженное отрицательное ино- и хронотропное деянье.
В неотложных случаях (при лечении аритмий) препарат вводят внутривенно в дозе 0,25 мг/кг или применяют внутрь по 60 мг через 6 ч.
Для плановой терапии при стенокардии дилтиазем обычно назначают начиная с 30 мг 4 раза в сутки (120 мг/сут), при необ ходимости постепенно увеличивают дозу до 360 мг/сут. Пролонгированные формы дилтиазема издают в таблетках по 90 мг (кардизем ретард), капсулах по 60, 90 и 120 мг (дилтиазем CR), капсулах по 180 мг (алтиазем РР), их назначают 2 раза в сутки. Специальные формы с замедленным высвобождением в капсу лах по 180,240 и 300 мг (дилтиазем CD) назначают 1 раз в сутки.
Побочные реакции при приеме дилтиазема встречаются реже, чем при лечении нифедипигюм или верапамилом, и проявляются артериальной гипотензией, головной болью, отеками голеней, гиперемией кожи.
Противопоказано назначение дилтиазема при брадикардии, СССУ, нарушениях СА~ и АВ-проводимости, синдроме WPW (необыкновенно при сиянии предсердий!), артериальной гипотен-зии, дигиталисной интоксикации, сердечной недостаточности любой (!) ступени.
Амлодипин (норваск) издают в таблетках по 2,5; 5 и 10 мг. Препарат отличается великой продолжительностью деянья, имеются известия о возможности его применения у больных с умеренной сердечной недостаточностью.
При стенокардии назначают начиная с 2,5 мг 1 раз в сутки, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 10 мг/сут.
Побочные эффекты развиваются редко и могут проявляться головной болью, гиперемией личика, тахикардией, пастозностью голеней.
Противопоказано назначение норваска при повышенной чувствительности к препарату, тяжелой печеночной или сердечной недостаточности, во время беременности и питанья грудью.
Самыми активными антиангинальными препаратами являются блокаторы р-адренорецепторов. Если эффективность терапии недостаточна, следует попытаться увеличить их суточную дозу. Вопреки распространенному суждению, прибавление к блока-торам (З-адрепорецепторов антагонистов кальция не приводит к вескому усилению антиангиналыюго деянья и чревато увеличением числа побочных реакций [Packer M , 1989] Нитраты усиливают антиангинальную активность р-адреноблокаторов и, в меньшей ступени, антагонистов кальция. Поэтому у больных
ИБС антагонисты кальция (дилтпазем или верапамил) обычно следует использовать при противопоказаниях к назначению блокаторов [3-адренорецепторов. В особо тяжелых случаях может оказаться эффективным назначение кардиосе