ГЛАВА 334. МНОЖЕСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ
Р. Нэйл Шимке (R. NeilSchimke)
Множественная гипер- или гипофункция эндокринных желез может быть обусловлена не только первичной патологией гипоталамо-гипофизарной оси, но и иными причинами. Некоторые, пусть и редкие виды патологии, поражающие одновременно многие эндокринные железы, наследуются, и поэтому их значение выходит за рамки, определяемые только распространенностью.
Синдромы с мультисистемной гиперфункцией
Множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН I)
Эта патология, именуемая также синдромом Вер мер а, проявляется опухолями или гиперплазией околощитовидных желез, островковых клеток поджелудочной железы, гипофиза, кожуры надпочечников и щитовидной железы. Клинические синдромы варьируют в зависимости от того, функция какой из потенциально поражаемых желез оказывается повышенной в момент установления диагноза. Примерно у 60% больных выявляют аденомы двух или более эндокринных желез и у 20% — опухоли трех или более желез.
У большинства больных отмечают пептическую язву и ее осложнения, гипогликемию, гиперкальциемию и/или нефрокальциноз, дисфункции гипофиза (головные боли, дефекты полей зрения и вторичная аменорея) и множественные липомы кожи. Около 10% больных обращаются к доктору по предлогу акромегалии, синдрома Кушинга, нефункционирующих аденом щитовидной железы, гипертиреоза, гепатомегалии (вследствие поражения печени метастазами) или горячих приливов (связанных с карциноидным синдромом).
Поражение околощитовидных желез при МЭН I длинное время может протекать бессимптомно, желая у большинства больных в конце концов появляются определенные признаки гиперпаратиреоза. Опухоли из островковых клеток могут вырабатывать избыточные количества инсулина или гастрина. Инсулиномы вызывают гипогликемию (см. гл. 329), тогда как избыточная секреция гастрина приводит к появлению синдрома Золлингера — Эллисона с мультифокальными или атипично расположенными язвами и повышенной секрецией желудочной кислоты. Иногда симптомы не отличаются от таковых при обычной пептической язве, по этот синдром чаще вызывает осложнения, включая перфорацию, кровотечение и обструкцию. Нередко возникает диарея, обычно со стеатореей. При рентгенологическом наследовании обнаруживают громадные складки слизистой оболочки желудка, узловатость двенадцатиперс! ной кишки, эктопические язвы в пищеводе, нижней доли двенадцатиперстной кишки и худей кишке, а также усиленную перистальтику кишечника. Более чем у 25% больных с синдромом Золлингера — Эллисона и у 50% ближайших родственников таких больных имеются сопутствующие эндокринные сдвиги, характерные для синдрома МЭН. МЭН I следует подозревать у больного с синдромом Золлингера —Эллисона даже в том случае, если нет явных проявлений иных эндокринных сдвигов.
Островковоклеточные опухоли могут продуцировать также глюкагон, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП), простагландины, адренокортикотропный гормон (АКТГ), паратиреоидный гормон, антидиуретический гормон (АДГ), серотонин, соматостатин, кальцитонин и панкреатический полипептидам, гл.329). Глюкагономы вызывают гипергликемию, снижение массы тела, стоматит и особую кожную сыпь, нарекаемую некротизирующей мигрирующей эритемой. ВИП и простагландины обусловливают развитие синдрома водной диареи (панкреатическая холера), иногда наблюдающегося при МЭН I. Синдром Кушинга может быть следствием аденомы надпочечников или эктопической продукции АКТГ островковоклеточной опухолью или карциноидом тимуса. Некоторые аденомы надпочечников вырабатывают альдостерон или андрогены. Щитовидная железа редко вовлекается в процесс при МЭН I, но все же вероятно появление зоба, простой аденомы и тиреоидита. К иным проявлениям МЭН I относят карциноидные опухоли тонкого кишечника и бронхов, шванномы, тимомы, множественные липомы с кистами и кожные лейомиомы.
У больных с МЭН I симптомы возникают в любом возрасте, но в ребяческом и старческом возрасте эта патология проявляется реже. У больных либо одновременно присутствуют признаки поражения многих эндокринных желез, либо между обнаружением одной аденомы и появлением следующей проходят месяцы и годы. После установления диагноза больных необходимо периодически обследовать, чтобы своевременно обнаружить новые проявления синдрома. По той же причине нужно обследовать всех ближайших родственников больного. При скрининге родственников больных, сочиняющих группу высокого риска, следует:1) выяснить наличие в анамнезе симптомов язвенной хвори, гипогликемии, почечнокаменной хвори, липоматоза или гипопитуитаризма;2) проверить наличие множественных липом;3) определить содержание ц сыворотке кальция, фосфора, пролактина и гастрина. Рентгенография верхних отделов желудочно-кишечного тракта и турецкого седла неинформативны в качестве скрининг-теста. Если ecть возможность, целесообразно определить содержание в сыворотке панкреатического полипептида.
Что лежит в основе МЭН I, неведомо. Некоторые творцы полагают, что главная причина кроется в способности островковых клеток синтезировать множество гормонов, а изменения в иных железах вторичны по отношению к гиперсекреции этих гормонов и их эффектам. Иные осматривают МЭН I как нейрокрестопатию, что значит нарушение дифференцировки или регуляции эмбрионального сердитого гребешка, который представляет собой закладку по крайней мере доли эндокринной системы. Эндокринные компоненты сердитого гребешка подразделяются на подсистемы АПУД-клеток, именуемых так по их способности поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов (amineprecursoruptakeanddecarboxylation). Доказательства происхождения всех АПУД-клеток из сердитого гребешка малоубедительны: действительно, сходными свойствами владеют, вероятно, клетки различного происхождения; иными словами, происходит структурно-функциональная конвергенция различных клеток.
Опухоли гипофиза и околощитовидных желез при МЭН I, как управляло, доброкачественные, но опухоли поджелудочной железы нередко злокачественные. Лечение чаще всего содержится в хирургическом удалении пораженной железы, желая при опухолях гипофиза применяют обычную лучевую терапию, а при пролактиномах — производные эргокриптина. Гиперпаратиреоз иногда обусловлен одиночной аденомой, но чаще встречается диффузная гиперплазия нескольких околощитовидных желез. В некоторых больницах для разделенья этих вариантов применяют селективную катетеризацию вен с определением содержания паратиреоидного гормона. Поскольку после удаления аденомы в оставшихся нормальных железах могут развиваться новые опухоли (а повторные операции затруднены из-за формирования рубцов), некоторые профессионалы советуют удалить сразу все околощитовидные железы и подсадить фрагменты удаленной ткани на бедро или предплечье, откуда в случае рецидива гиперпаратиреоза их легко удалить. Удачная трансплантация дозволяет обойтись без хронического лечения по предлогу гипопаратиреоза. При гипергастринемии вследствие поражения островковых клеток целесообразно производить тотальную гастрэктомию, чтобы предотвратить рецидивы пептических язв; после такой операции отдаленные метастазы опухоли иногда регрессируют. Для коррекции повышенной кислотности и диареи, наблюдаемых при гипергастринемии, с успехом используют антагонисты гистаминовых-2-рецепторов.
Множественная эндокринная неоплазия II типа (МЭН II или IIА)
МЭН II, знаменитая также как синдром Sipple, проявляется феохромоцитомой (часто двусторонней и иногда вненадпочечниковой), медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) и примерно в 50% случаев — гиперплазией околощитовидных желез. МЭН II может быть связана с аномальным развитием сердитого гребешка уже, чем МЭН I, так как и клетки мозгового слоя надпочечников, и парафолликулярные тироциты, или К-клетки, щитовидной железы происходят из этого образования. Однако нет доказательств, что и клетки паренхимы околощитовидных желез имеют то же происхождение. Парафолликулярные тироциты вырабатывают кальцитонин — главной маркер медуллярного рака щитовидной железы. МРЩЖ встречается условно редко, сочиняя менее 10%iвсех злокачественных опухолей щитовидной железы. Не менее чем в 10% случаев МРЩЖ семейная хворь и представляет собой компонент МЭН II или МЭН III (см. ниже). Медуллярные раки могут иметь место и в семьях, где нет иных проявлений эндокринной дисфункции; эта форма также передается как аутосомно-доминантный признак. МРЩЖ сопровождается увеличением щитовидной железы или протекает клинически бессимптомно и не обнаруживается при пальпации или сканировании с радиоактивным йодом. Диагностика основана на радиоиммунологическом определении кальцитонина в сыворотке крови, если, окончательно, удается исключить эктопическую продукцию этого гормона (например, опухолями молочной железы, легких и островковых клеток поджелудочной железы). Иногда у лиц с высоким риском заболевания базальный уровень кальцитонина в сыворотке граничит с нормой, и с диагностической целью можно определить его содержание в плазме после инфузии кальция или пентагастрина. В некоторых случаях МРЩЖ секретирует и иные вещества, в том числе АКТГ, пролактин, серотонин, ВИП, гистамин и различные простагландины, что определяет безграничный спектр симптомов.
Феохромоцитома при МЭН II может сопровождаться классическими признаками избытка катехоламинов, описанными в гл.326, или протекать бессимптомно. Примерно у 7% больных с феохромоцитомой диагностируют также МРЩЖ. Симптомы гиперпаратиреоза редко служат предлогом первичного обращения больных с МЭН II к доктору.
Изучение клеток МРЩЖ и феохромоцитомы при МЭН II с поддержкою маркеров генов, сцепленных с Х-хромосомой, позволило прийти к заключению, что потомственный дефект обусловливает образование множества клонов аномальных клеток; затем после второй мутации аномального клона развиваются опухоли, что и определяет разнообразие клинических проявлений синдрома. К иным опухолям при МЭН Л относятся глиомы, глиобластомы и менингиомы, которые также могут происходить из клеток сердитого гребешка.
Возраст больных разен — от 2 до 67 лет. Гиперплазия К-клеток щитовидной железы иногда на много лет опережает появление злокачественной опухоли, что делает обязательным определение содержания кальцитонина у всех членов семьи из группы риска. Единственная эффективная форма лечения МРЩЖ — хирургическое удаление всей щитовидной железы, так как опухоль, вероятно, всегда имеет многоочаговый характер. Многим больным показано ограниченное иссечение лимфатических узлов, поскольку рак, несмотря на свою морфологию, иногда прогрессирует медлительно. Даже при наличии метастазов больные выживают достаточно длинно. Для оценки полноты удаления опухоли определяют содержание кальцитонина в сыворотке крови. Заключительное вместе с селективной катетеризацией вен дозволяет также выяснять локализацию отделенных метастазов, доступных для хирургического удаления. При диссеминированном медуллярном раке щитовидной железы стандартная радиойодтерапия и внешнее облучение неэффективны, химиотерапия имеет лишь ограниченное значение (см. гл.324). Феохромоцитомы обычно доброкачественны и также подлежат хирургическому удалению. В случае неоперабсльных злокачественных феохромоцитом необходима хроническая блокада симпатических воздействий. Определенные надежды как в диагностическом, так и в терапевтическом плане возлагаются на новое радиофармакологическое средство — мета-йодбензилгуанидин (meta-iodobenzylguanidine).
Множественная эндокринная неоплазия III типа (МЭН III или IIБ)
МЭН III также включает медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитому, но у больных обнаруживают также невромы на конъюнктиве, слизистой оболочке губ и внутренней поверхности ротовой полости, на языке, в глотки и желудочно-кишечном тракте. Поэтому данное заболевание нарекают синдромом нейроматоза слизистых оболочек. К иным его проявлениям относятся гипертрофия сердитых окончаний в роговице, бугристость мягких тканей, диффузная пигментация кожи (пятнышка цвета кофе с молоком или подобие веснушек), кожные невромы и нейрофибромы. Отличительно телосложение больных, подсказывающее таковое при синдроме Марфана, с гипотонией, увеличением подвижности суставов, Х-образной постановкой ног и полой стопой. Иногда наблюдается мегаколон.
МЭН III и МЭН II, по-видимому, представляют собой различные заболевания. Например, при МЭН III редко встречается гиперплазия околощитовидных желез или продукция МРЩЖ каких-либо иных гормонов, кроме кальцитонина. Больные с МЭН III живут в среднем около 30 лет, тогда как при МЭН II — около 60, что указывает на более злокачественное течение МЭН III, желая гистологически опухоли щитовидной железы при обоих синдромах неотличимы. Как и при МЭН II, медуллярный рак устраняют хирургическим маршрутом. Необыкновенный вид больных с МЭН III-обязан сразу же навести на мысль о возможности злокачественной опухоли щитовидной железы. МРЩЖ обнаруживают у детей с МЭН III, даже если нет специфических жалоб, а гиперплазию К-клеток выявляли при операции у детей уже в 15-месячном возрасте. Сопутствующие феохромоцитомы имеют обычное клиническое течение (см. гл.326).
Синдром Олбрайта — Мак Кьюна
Заболевание характеризуется полиостозной фиброзной дисплазией, появлением бледно-бурых пятен на шкуре и изосексуальным преждевременным половым созреванием (предпочтительно у девочек). Изосексуальное преждевременное половое созревание может быть обусловлено нарушениями гипоталамического происхождения, но в некоторых случаях отмечалось и самостоятельное от гонадотропинов 4)ункционированиеяичников (см. гл.331). У больных иногда диагностируют синдром Кушинга, гигантизм или акромегалию и гиперпролактинемию. Синдром Кушинга может быть следствием нарушения продукции АКТГ или аденом надпочечников. Наблюдались также узловой токсический зоб ифеохромоцитома. Костная патология подсказывает таковую при гиперпаратиреозе, а при гистологическом исследовании обнаруживали гиперплазию околощитовидных желез, клинически протекающую бессимптомно. Синдром обычно встречается спорадически, но зарегистрированы и семейные случаи, дозволяющие предполагать аутосомно-доминантное наследование. Причина синдрома остается безызвестной (см. гл.339).
Синдромы с мультисистемной гипофункцией
Синдром полигландулярной недостаточности (синдром Шмидта) (см. гл.324 и 325)
Прототипом состояния полигландулярной недостаточности является синдром Шмидта, первоначально характеризовавшийся сочетанием у одного и того же больного аддисоновой хвори и лимфоцитарного тиреоидита. В истиннее время этот синдром включает недостаточность надпочечников, лим4юцитарный тиреоидит, гипопаратиреоз и недостаточность половых желез в любом сочетании этих проявлений друг с другом; вероятен также сахарный диабет. Клинические признаки могут быть настолько разнородны, что имитируют пангипопитуитаризм; правильная гипофизарная недостаточность встречается редко. Первые признаки эндокринопатии появляются, как управляло, в зрелом возрасте. Из лабораторных данных, помимо низкого уровня гормонов в крови, наиболее существенным считают наличие антител к одной или нескольким эндокринным железам. Антитела могут присутствовать и в том случае, если деятельность желез не нарушена, но со временем обычно развивается их гипофункция. Дополнительными доказательствами иммунного патогенеза заболевания служит повышенная частота выявления антител к париетальным клеткам желудка, что может сопровождаться или не сопровождаться ахлоргидрией и пернициозной анемией, а также наличие сопутствующих заболеваний, имеющих, по-видимому, аутоиммунную природу, таких как спру, витилиго, злокачественная миастения, чистая аплазия эритроцитов и антителоопосредованная недостаточность иммуноглобулина А. Клиническую картину может осложнять гипертиреоз.
Болеют чаще женщины, а большинство случаев заболевания — спорадические, желая есть известья о псражении многих членов одной семьи, что указывает на генетическую природу патологии. У членов таких семей, не имеющих признаков эндокринопатий, часто обнаруживают серологические нарушения, свидетельствующие о расстройстве функции иммунной системы. Многие эндокринные нарушения при этом синдроме связаны с наличием определенных антигенов HLA, необыкновенно HLA-B8 и -Dw3 (среди представителей европеоидной расы). В иных расовых группах имеются иные ассоциации, например, гипертиреоза с HLA-Bw35 в японской популяции. Это дало основание заключить, что основное нарушение содержится в мутации наследуемых иммунологических необыкновенностей. Например, избирательное иммунодефицитное состояние может определять повышенную индивидуальную восприимчивость к некоторым факторам окружающей среды (в частности, вирусам), которые предпочтительно поражают эндокринную систему. Лизис или повреждение клеток могли бы приводить к высвобождению внутриклеточного содержимого и обусловливать появление аутоантител. Эти аутоантитела необязательно играют патогенетическую роль; их появление может быть и вторичным феноменом и служить маркером потенциального заболевания. Альтернативное разъясненье могло бы содержаться в том, что главное нарушение — это генетически обусловленный дефект супрессорных Т-клеток, что приводит к недостаточности супрессии синтеза антител. Синдром, по всей вероятности, этиологически гетерогенен и имеет различные патогенетические механизмы. Лечение в истиннее время ограничивается заместительной гормональной терапией.
Синдром кандидоза — эндокринопатии
Предполагают, что в основе патогенеза синдрома кандидоза — эндокринопатии лежит аутоиммунный механизм. В отличие от синдрома Шмидта названный синдром проявляется в ребяческом возрасте и характеризуется монилиазом слизистых оболочек и кожи, диабетом (редко), гипопаратиреозом и остро протекающей недостаточностью надпочечников. Иногда появляются органоспецифические антитела к разным эндокринным железам, развиваются пернициозная анемия, спру, хронический активный гепатит и мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит. Клеточная иммунная реакция на Candidaalbicansнарушена; у некоторых больных отмечают более генерализованную анергию. Причинно-следственные взаимоотношения между монилиазной инфекцией и эндокринопатией не установлены. Синдром встречается у сиблингов, иногда в случае браков между недалёкими родственниками, и может наследоваться как аутосомно-рецессивный признак. Ассоциации с системой HLA не обнаружены, но у больных может наблюдаться недостаточность иммуноглобулина А и гипергаммаглобулинемия. Функция супрессорных Т-клеток может быть нарушена, но иммунологический профиль варьирует даже у сибсов. Грибковая инфекция обычно резистентна к обычным химиотерапевтическим средствам, желая при сочетании кетоконазола с фактором переноса отмечалась частичная ремиссия. Смягчение проявлений кандидоза не влияет на течение эндокринопатии, коррекцию которой исполняют при поддержки обычной заместительной терапии.
Липодистрофические синдромы
Липодистрофические синдромы описаны в гл.318. Они часто сопровождаются инсулинорезистентным диабетом, повышением содержания гормона роста и нередко поликистозной хворью яичников, акромегалией и хворью Кушинга.
Сахарный диабет, несахарный диабет и атрофия зрительных нервов
Этот синдром обнаруживается у сибсов и представляет собой редко встречающийся аутосомно-рецессивный дефект. Иногда у больных появляется также сердитая глухота. Сахарный диабет юношеского инсулинзависимого типа. Несахарный диабет обычно проявляется у лиц в возрасте до 20 лет. Разнородные симптомы трудно систематизировать, а лечение содержится в заместительном введении недостающих гормонов.
Таблица 334-1.Состояния, сопровождающиеся полигландулярными проявлениями
Состояние |
Клиническая картина |
Эндокринопатия |
Наследование |
|||||
гипоталамус — гипофиз |
щитовидная железа |
околощитовидные железы |
поджелудочная железа |
надпочечники |
гонады |
|||
Атаксия-телеангиэктазия |
Ранняя атаксия; телеангиэктазия глаз и кожи; иммунная недостаточность |
(?) По-разному выраженное снижение гипофизарного резерва |
|
|
Сахарный диабет |
Гипоплазия коркового слоя |
Дисгенезия яичников, позднее гона-до бластомы |
Аутосомно-рецессивное |
Псевдогипопаратиреоз |
Низкорослость, укорочение костей пястья и плюсны; округлое лицо; эктопическая кальцификация |
По-различному выраженный дефицит всех гормонов гипофиза, включая пролактин |
Гипо- или гипертиреоз |
Повышение уровня паратиреоидного гормона с нормо-или гипокальциемией |
То же |
|
Недостаточность яичников |
Вероятно, сцепленное с Х-хромосомой доминантное; гетерогенное |
Миотоническая дистрофия |
Мышечная дистрофия; преждевременное облысение; психическая отсталость |
Нарушения секреции гонадотропинов и гормона роста, обусловленные дефектом цент-ральнь^ интегрирующих механизмов СО |
Гипотиреоз |
|
» |
То же |
Первичная недостаточность |
Аутосомно-доминантное |
„.,„-ж^,н^»юи»^ |
^|.иЯ!|йвв|ЭД^;а»а1я.5. |
… .^,…,„•..„ .,,„.,,. |
^.,,.-…^.–.^. |
|
|
—- -— ———— |
|
——————-————— |
Синдром Нунан |
Низкорослость; птоз; морщинистая шея;стеноз легочной артерии |
Гонадотропная недостаточность |
Тиреоидит |
|
|
|
То же |
То же |
Синдром Фанкони |
Низкорослость; гипоплазия костного мозга; нарушение пигментации кожи; патология лучевой кости |
Пангипопитуитаризм |
|
|
» |
Атрофия надпочечников |
Атрофия гонад |
I Аутосомно-рецессивное |
Синдром Вернера |
Преждевременное старение всех органов н систем; атрофия кожи; катаракта; ранний остеопороз |
|
Папиллярный рак |
|
» |
|
То же |
То же |
Синдромы ожирения — гипогонадизма
Несколько, по-видимому, различных синдромом соединяет наличие ожирения, сопровождающегося, как управляло, явным сахарным диабетом и гипогонадизмом, первичным или вторичным. Наряду с ожирением, гипогонадотропным гипогонадизмом и (у некоторых больных) сахарным диабетом синдром Бидля — Барде проявляется пигментным ретинитом, полидактилией, отставанием в психическом развитии и почечными аномалиями. Этот синдром имеет много общего с сиидромом Альстрема (пигментный ретинит, сердитая глухота, сахарный диабет и первичная недостаточность гонад), что часто порождает оплошности при диагностике. Оба эти состояния наследуются как аутосомно-рецессивные признаки. Однако при синдроме Альстрема у больных не обнаруживают полидактилии и нарушений психического развития. Сходное состояние представляет собой синдром Бимонда, характеризующийся ожирением, сахарным диабетом, вторичным гипогонадизмом и постаксиальной полидактилией, но не пигментной ретинопатией (как в случае синдрома Бидля — Барде и Альстрема), а колобомой радужной оболочки глаза. У больных с синдромом Прадера —Вилли (ожи