ГЛАВА 333. НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ

Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш (JeanD. Wilson, JamesE. GriffinШ)

Половая дифференцировка — последовательный и упорядоченный процесс. Хро­мосомный пол, формирующийся в момент оплодотворения, определяет гонадиый пол, а гонадный пол в свою очередь обусловливает развитие фенотипичес­кого пола, предполагающего образование мужского или женского мочеполового ап­парата (табл.333-1). Изменения на любом этапе этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дифференцировки. К знаменитым причинам нарушения полового развития относятся изменения окружающей среды, например, при приеме вири­лизирующих средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45, Х-дисгенезия гонад, врожденные пороки развития многофакторного генеза. например большинство случаев гипоспадии, а также потомственные дефекты, обуслов­ленные мутациями одиночных генов, например синдром тестикулярной феминизации.

Ограниченность знаний дозволяет дать лишь эмпирическую оценку характеру физио­логических нарушений при некоторых недостатках. Тем не менее с поддержкою комбинации методов генетического, (фенотипического н хромосомного анализа обычно удается уста­новить конкретный диагноз, определить пол и в нужных случаях произвести изменения фенотипа.

Нормальная половая дифференцировка

На первом этапе половой дифференцировки устанавливается хромосомный пол: пол гетерогаметы (XY)— мужской, а гомогаметы (XX) — женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцировки содержится в превращении недифференцированных гонад в яички или яичники. Дифференцировка гонад в яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из которых либо идентичен гену, кодирующему HY-антиген, либо узко сцеплен с ним. За­вершающий процесс — трансляция гонадного пола в фенотипический пол — зависит от типа образовавшихся гонад плода и их эндокринной секреции. Развитие фенотипического пола приводит к (формированию мужского и женского мочеполового аппарата.

Внутренние половые органы образуются из вольфовых и мюллеровых протоков, ко­торые на ранних стадиях эмбрионального развития обоих полов расположены рядом (рис. 333-1, а). У зародышей мужского пола вольфовы протоки дают начало придаткам яичка, ссмявыносящим протокам и семенным пузырькам, а мюллеровы протоки пропадают. У эм­брионов женского пола из мюллеровых протоков развиваются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища, а вольфовы протоки регрессируют. Внешние гениталии и уретра у плодов обоего пола развиваются из общей закладки — урогенитального синуса и полового бугорка, складок и вздутий (рис.333-1, б). Урогенитальный синус у плода муж­ского пола дает начало предстательной железе и простатической доли уретры, а у плода женского пола —уретре и доли влагалища. Из полового бугорка образуется головка по­лового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского пола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или великие половые губы, а половые складки — в малые половые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена.

Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировки, развитие фенотипического пола происходит по женскому направлению. Таким образом. маскулинизация плода —это положительный результат деянья гормонов эмбриональ­ных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует пребыванья гонад. Половой фенотип в норме подходит хромосомному полу. Иными словами, хромосом­ный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует феноти­пический пол.

Таблица 333-1.Классификация нарушений полового развития у человека

Нарушения хромосомного пола Синдром Клайнфелтера Мужчины с кариотипом XX Дисгенезия гонад Смешанная дисгенезия гонад Правильный гермафродитизм Нарушения гонадного пола Чистая дисгенезия гонад Синдром неименья тестикул Нарушения фенотипического пола Женский псевдогермафродитизм

Врожденная гиперплазия надпочечников Женский псевдогермафродитизм вненадпочечникового генеза Нарушения развития мюллеровых протоков Мужской псевдогермафродитизм Нарушения синтеза андрогенов Нарушения деянья андрогенов Синдром персистенции мюллеровых протоков Нарушение развития мужских гениталий

Формирование мужского фенотипа обусловливается деянием трех гормонов. Два из них — вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, и тестостерон — это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, представ­ляет собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов муж­ского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона — дигидротестостерона (см. гл.330). Дигидротестостерон, который образуется из присутству­ющего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тес­тостерон и дигидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской реп­родуктивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опос­редует их эффекты в дифференцированных тканях (см. гл.330).

Рис.333-1. Нормальная половая дифференцировка. а — внутренние половые органы; б — внешние половые органы.

Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8— 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в главном к кон­цу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят раз­витие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола — опу­щение яичек и рост внешних гениталий.

Таблица 333-2.Клинические проявления нарушений хромосомного пола

Нарушения хромосомного пола

Нарушения хромосомного пола (табл.333-2) возникают при изменении числа или стро­ения Х- или Y-хромосом (см. гл.60).

Синдром Клайнфелтера

Клинические проявления.Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипо­гонадизмом (махонькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уров­нем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип — чаще 47, XXY (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром пред­ставляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встреча­ется с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.

В препубертатном возрасте у больных отмечают махонькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания хворь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной андрогенизацией (табл.333-3). Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспер­мия. Яички махонькие, плотные, длиной менее 2см (всегда меньше 3,5см), что соответ­ствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней доли туловища. Гинекомастия появляется обычно в детстве и, как управляло, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру (см. гл.332). От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расшире­нием вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адап­тации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. Риск происхожденья рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных отличительна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.

По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферичес­кой крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% боль­ных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов — оста­ваться нормальным. Мозаичная 4юрма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут хранить нормальные размеры (см. табл.333-3). Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Боль­ше того, больные с мозаицизмом иногда могут хранить фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не подозревать правильного диагноза.

Таблица 333-3.Характеристика больных с классическим и мозаичным вариантом син­дрома Клайнфелтер¹

¹

Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и 51 с кариотипом XY/XXY— больного. ² Вероятность различий р <0,05 или еще выше. Из Gordon et al.

Рис.333-2. Схема нормального сперматогенеза и оплодотворения.

Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера, синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера. Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.

Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXYY, XXXYи XXXXY), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурны­ми нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосом­ных нарушений (а при мозаичной форме — чем больше патологических клеточных ли­ний), тем более тяжелы клинические проявления.

Патофизиология.Классическая форма обусловливается нерасхождением хромосом в мейозе в процессе гематогенеза (рис.333-2). Примерно в 40% случаев нерасхождение в мей­озе происходит при сперматогенезе, а в 60%— при оогенезе. С увеличением возраста мате­ри вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерас­хождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение и в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, поче­му его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.

Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое зна­чение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секре­тировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повы­шение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероят­но, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конвер­сии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или аб­солютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содер­жанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность разви­тия гинекомастии (см. гл.332). Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в постпубертатном воз­расте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофи­зарную секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроничес­ким выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции ЛГРГ. Возникает ли в таких случаях насто­ящая аденома, неизвестно.

Лечение.Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а един­ственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удале­ние ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помо­гает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинеко­мастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень ЛГ в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.

Синдром ХХ-мужчины

Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20000 — 1:24000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в пси­хосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого син­дрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов до­стигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдро­мом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.

Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом:1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому;2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регулятор­ный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяс­нить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу син­дрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.

Дисгенезия гонад (синдром Тернера)

Клинические проявления.Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать:1) от смешанной дисгенезии го­над, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж;2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аме­нореей;3) синдрома Нунан — аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.

Частота дисгенезии гонад — 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад — самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают по­лового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гени­талии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно по­являются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускорен­ной атрезии (см. гл.331). К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них присутствует фиброзная ткань, не­отличимая от нормальной стромы яичников.

Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соедини­тельную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатичес­кого отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кож­ных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными соска­ми и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с малень­кой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10—20%—коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150см. Сопутствующие нарушения вклю­чают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные наруше­ния. Около 20% больных страдают гипотиреозом.

Патофизиология.Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45. X, у 25% — мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45,X). а у остальных — структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (см. гл.60). Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенсза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы (см. рис.332-2). Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаициз­мом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тя­жести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присут­ствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно — аномальной Y-хромосо­мы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад (см. гл.60).

Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. По­ловой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин — продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором,45,X, подобно нормальным мужчинам, от­носили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45,Х и с наиболее выражен­ным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким риском возникновения зло­качественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.

В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышен­ное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9—10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повы­шено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2%>больных с вариантом 45.Х и у 12% больных с мозаициэмом в яичниках сохраняется достаточное чис­ло фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лип с минимальны­ми повреждениями иногда вероятна беременность . Однако продолжительность детород­ного периода у таких больных невелика.

Лечение.В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную те­рапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влага­лища, матки и маточных труб (см. гл.331). В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но конечный рост боль­ных редко достигает ожидаемого (см. гл.331). Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует уда­лять в любом случае при наличии признаков вирилизации пли при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.

Смешанная дисгенезия гонад

Клинические проявления.Смешанная дисгенезия гонад —это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с иной — гона­дальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46,XY, по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома безызвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у ново­рожденных.

Примерно 60% больных считают

Советуем почитать:

• ГЛАВА 43. НАРУШЕНИЯ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА И ПОЛОВОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН (0)
• ГЛАВА 8. НАРУШЕНИЯ ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ (0)
• ГЛАВА 56. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ФАГОЦИТАРНОЙ СИСТЕМЫ (0)
• ГЛАВА 51. ПИГМЕНТАЦИЯ КОЖИ И НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА МЕЛАНИНА (0)
• ГЛАВА 40. НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ПОЧЕК (0)