ГЛАВА 332. ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ ЭНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА
Джин Д. Вилсон (JeanD. Wilson)
Обследование молочных желез — главная часть медицинского освидетельствования. и зачастую по их состоянию можно подозревать системную патологию, причем не только у женщин, но и у мужчин. Терапевты нередко брезгают осмотром молочных желез у мужчин, а что дотрагивается женщин, предпочитают перекладывать эту работу на гинеколога. Каждый врач обязан уметь отличать норму от патологии на вероятно более ранней стадии заключительной и при любом сомнении привлекать профессионала. (Рак молочных желез рассматривается в гл.295.)
Эндокринная регуляция молочных желез
До начала полового созревания у мальчиков и девочек нет гистологического или функционального различия молочных желез, но во время пубертата в их развитии проявляется глубокий половой диморфизм. Эндокринная регуляция развития молочных желез у женщин показана на рис.332-1. В норме развитие нелактирующих молочных желез у женщин зависит в главном от деянья эстрадиола, который индуцирует рост, дробление и удлинение системы трубчатых протоков и созревание сосков. У мужчин введение эстрогенов также стимулирует эти процессы. Однако для подлинного развития альвеол на концах протоков необходимо и синергичное деянье прогестерона. Оптимальным является отношение эстрогенов к прогестерону 1:20— 1:100. Если анатомическое развитие протоков и альвеол закончилось, то для лактации, по-видимому, не требуется продолжения деянья эстрогенов и прогестерона.
Эндокринная регуляция образования молока дифференцированными молочными железами сложна; помимо соответствующй подготовки ткани эстрогенами и прогестероном, необходимо также воздействие специального лактогенного гормона и пермиссивное деянье глюкокортикоидов, инсулина, тироксина и у некоторых видов — гормона роста. Существует два лактогенных гормона. Плацентарный лактоген человека (ПЛЧ, или хорионический соматомаммотропин) секретируется в великих количествах плацентой на поздних стадиях беременности и принимает участие в подготовке грудных желез к продукции молока. Вскоре после рождения он пропадает из крови плода (и матери). Пролактин, синтезируемый в гипофизе пептидный гормон (см. гл.321), играет ключевую роль в инициации и поддержании как нормальной, так и неадекватной лактации. Содержание пролактина в
Рис.332-1. Эндокринная регуляция развития и функции молочных желез у женщин в разные возрастные периоды. плазме во время беременности увеличивается; на поздних стадиях беременности и во время лактации пролактинсекретирующие клетки могут сочинять 60—80% всех клеток гипофиза.
В отличие от большинства гормонов гипофиза секреция пролактина регулируется в главном ингибиторными воздействиями, т. е. в базальных условиях гипоталамус выделяет один или несколько тормозных гормонов, среди которых наиболее главен дофамин, поступающий в гипофиз через портальную систему гипофиза и угнетающий выброс пролактина в кровь (см. гл.321). Воздействие большинства факторов на секрецию пролактина осуществляется маршрутом изменения синтеза или высвобождения ингибиторных веществ гипоталамуса. Базальный уровень пролактина после родов понижается, но при раздражении молочных желез, как это посещает при питании ребенка (так нарекаемый рефлекс сосания), его секреция увеличивается. Опосредующую роль при этом играет, вероятно, рефлекторный выброс окситоцина. В послеродовой период у здоровой женщины ежесуточно может образовываться около
Галакторея
В литературе не всегда четко определяется, что такое непослеродовая, или патологическая, лактация. Как показали Friedmanи Goldfein, у здоровых регулярно менструирующих женщин, никогда не беременевших, грудные железы не секретируют, но у 25% здоровых женщин, имевших в прошлом беременность , такая секреция существует. Таким образом, в этих случаях секреция молочных желез может и не иметь клинического значения. Спонтанное истечение молока из желез обычно тревожит больше, чем необходимость его выдавливать. Вторая проблема связана с составом секрета желез. Когда отделяемое имеет молочный или белый цвет, можно считать, что оно содержит казеин и лактозу и действительно является молоком; однако, если отделяемое имеет бурый или зеленоватый цвет, оно редко содержит компоненты нормального молока и поэтому может быть следствием эндокринной патологии. Далее, при исследовании повторно отобранных проб у одной и той же женщины можно установить, что углеводный и белковый состав секрета меняется от отличительного для молозива до типичного для молока. Молочного вида отделяемое следует отличать также от кровавых или кровянистых выделений, которые могут свидетельствовать о наличии новообразований в молочных железах (см. гл.295).
С учетом этих суждений галакторею можно определить как неадекватную продукцию молока, желая в некоторых случаях никакой иной патологии выявить не удается.
Поскольку деянье лактогенного гормона является необходимым условием инициации образования молока, галакторею можно считать проявлением нарушения физиологии пролактина. Однако, как отмечалось выше, для лактации необходима трудная гормональная среда, и во многих случаях повышения уровня пролактина, будь то у женщин без подходящей гормональной подготовки или у мужчин, продукция молока отсутствует. Поэтому гиперпролактинемия встречается чаще, чем галакторея. Кроме того, желая для начала образования молока и необходимо повышение секреции пролактина, сохранение лактации вероятно в пребываньи лишь минимально повышенного или периодически подрастающего уровня пролактина, так что у больных с галактореей базальный уровень этого гормона в плазме не всегда повышен. Например, повторное раздражение сосков молочной железы у ранее имевшей беременность женщины может вызывать галакторею на 4)оне минимального повышения базального уровня пролактина (феномен неправильного вскармливания), сходного с тем, что наблюдается у здоровых кормящих матерей. Вероятно, наиболее убедительным доказательством непременного участия пролактина в генезе галактореи служит тот факт, что введение бромокриптина, снижающего уровень пролактина в плазме, приводит к исчезновению галактореи даже при нормальном базальном уровне этого гормона.
Дифференциальная диагностика.Таким образом, галакторею можно осматривать как следствие недостаточности нормального гипоталамического ингибирования секреции пролактина, повышенной продукции пролактин-рилизинг-фактора или автономной секреции пролактина опухолью (табл.332-1). Перерезка ножки гипофиза у человека приводит к резкому увеличению секреции пролактина в результате прекращения поступления в гипофиз пролактинингибирующих факторов. Сходственно этому многие средства, влияющие на центральную сердитую систему (включая практически все психотропные вещества, метилдофа, резерпин и противорвотные препараты), увеличивают секрецию пролактина, по-видимому, за счет торможения синтеза или высвобождения дофамина и иных пролактинингибирующих факторов. Механизм повышения содержания пролактина эстрогенами безызвестен. Вследствие внегипофизарных хворей центральной сердитой системы галакторея возникает приблизительно в результате появления препятствия для поступления ингибирующих факторов в гипофиз (саркоидоз центральной сердитой системы, краниофарингиома, пинеалома, энцефалит, менингит, гидроцефалия, опухоли гипоталамуса).
Таблица 332-1.Физиологическая классификация галактореи
I.Недостаточность нормального гипоталамического ингибирования секреции пролактина
А. Перерезка ножки гипофиза
Б. Фармакологические средства (фенотиазины, бутирофеноны, метилдофа, трициклические антидепрессанты, опиаты, резерпин, верапамил)
В. Хвори центральной сердитой системы
II.Повышение секреции пролактин-рилизинг-фактора Гипотиреоз
III.Автономная секреция пролактина А. Опухоли гипофиза
1.Пролактинсекретирующие опухоли (синдром Форбса —Олбрапта)
2.Смешанные опухоли, секретирующие пролактин и гормон роста
3.Хромофобные аденомы
Б. Эктопическая продукция плацентарного лактогена человека и/или пролактина
1.Пузырный занос и хорнонэпителиомы
2.Бронхогенный рак и гипернефрома
IV.Идиопатическая (с аменореей или без нее)
Существование физиологического пролактин-рилизинг-фактора — все еще предмет разномыслий, но по крайней мере при одном патологическом состоянии, а именно первичном гипотиреозе, галакторея обусловлена повышением пролактин-рилизинг-активности. Тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) стимулирует секрецию пролактина, а заместительная терапия тиреоидными гормонами снимает галакторею.
Повышенная секреция пролактина может исполняться также гипофизарными и негипофизарными опухолями. С галактореей могут быть связаны три типа опухолей гипофиза (см. гл 321): чистые пролактинсекретирующие опухоли (микро- или макропролактиномы), смешанные опухоли, секретирующие гормон роста и пролактин и обусловливающие галакторею при акромегалии, и некоторые хромофобные аденомы. Заключительные могут либо секретировать пролактин, либо препятствовать поступлению в гипофиз ингибирующих факторов. Иногда пролактин секретируется и иными злокачественными опухолями, такими как бронхогенный рак; пузырный занос и хориокарциномы могут секретировать плацентарный лактоген человека.
Известны причины лишь некоторых случаев галактореи. Поданным четырех опубликованных исследований, охватывающих более 500 тщательно обследованных больных, опухоли гипофиза удалось обнаружить примерно у 25% из них; иные знаменитые причины галактореи были выявлены еще у 20—25% больных, а оставшиеся 50% составили группу с безызвестной причиной. У многих больных в конце концов проявились бы, вероятно, пролактинсекретирующие опухоли гипофиза, у некоторых имелись, вероятно, слабые нарушения 4)ункции гипоталамуса и часть больных, вероятно, принимали какие-либо фармакологические средства. Факт, однако, остается фактом: у 50% больных или больше не удается с достаточной точностью установить причину галактореи. Если галакторея проявляется на фоне нормальных менструаций, вероятность установления диагноза невелика.
У мужчин галакторея возникает редко, даже при веском повышении содержания пролактина в плазме, и, как управляло, сопровождается феминизацией (см. ниже).
Диагностическое обследование.Если у больного выявлена гиперпролактинемия, необходимо исключить опухоль гипофиза, воздействие целебных средств и гипотиреоз (см. гл.321). Даже если не удается обнаружить конкретную причину и ставят диагноз идиопатической галактореи, необходимо помнить о возможности проявления опухоли гипофиза в последующем. Чем выше содержание пролактина и чем дольше галакторея, тем больше вероятность такого развития событий.
Лечение.Цель лечения содержится в ликвидации источника повышенной секреции пролактина, и резекция опухоли гипофиза, отмена ряда целебных средств или коррекция гипотиреоза часто приводят к исчезновению галактореи. Больным с легкой галактореей безызвестной этиологии советуют бинтовать молочные железы, что, по-видимому, препятствует раздражению сосков, поддерживающему лактацию. Для лечения больных с идиопатической гиперпролактинемией, одинаково как и больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза, применяли бромокриптин, понижающий содержание пролактина в плазме. Это соединение не только подавляет лактацию, но может также восстанавливать нормальный менструальный цикл (и даже фертильность) у женщин с галактореей, сопровождающейся аменореей.
Гинекомастия
При физикальном осмотре молочных желез у мужчин необходимо отличать норму от патологии. Если по данным аутопсии частота активной гинекомастии сочиняет 5—9%, то Nuttallс сотр. обнаружили пальпируемую ткань молочных желез примерно у 40% здоровых и 70% госпитализированных мужчин. Причины такого расхождения данных неясны. С одной стороны, собственно ткань желез может быть трудно отличить от скоплений жировой ткани без подлинного увеличения молочных желез (липомастия); в таких случаях разграничить подлинную гинекомастию и липомастию подсобляет маммография или ультразвуковое исследование. Вероятно также, что произошло правильное увеличение частоты гинекомастии. Самостоятельно оттого, какое из этих изъяснений правосудно, гинекомастия (а не липомастия) может отражать патологию и быть вариантом нормы. Обговаривая этот вопрос, следует исходить из предположения, что наличие любой пальпируемой ткани молочных желез у мужчин (за исключением трех так нарекаемых физиологических состояний) может быть следствием эндокринопатии; сходственных больных необходимо тщательно обследовать.
Ранние стадии гинекомастии характеризуются пролиферацией как фибробластов стромы, так и системы протоков, которые удлиняются, почкуются и удваиваются. Со временем отмечаются регрессия пролиферирующего эпителия, прогрессирующий фиброз и гиалинизация, число протоков убавляется. Затем убавляются число и размер эпителиальных элементов, пропадают протоки, а образующиеся вследствие этого гиалиновые тяжи впоследствии также пропадают.
Рост молочных желез у мужчин, как и у женщин, опосредуется эстрогенами и обусловлен изменениями нормального соотношения активных андрогенов и эстрогенов в плазме или в самой грудной железе. Как отмечалось в гл.330, образование эстрадиола у здоровых мужчин происходит в главном маршрутом превращения содержащихся в крови андрогенов в эстрогены в периферических тканях. В норме у взрослых мужчин отношение продукции тестостерона к эстрадиолу сочиняет примерно 100:1 (6мг и 45 мкг); а отношение содержания этих гормонов в плазме — 300:1. При веском снижении указанных отношений, будь то вследствие убавленья продукции или деянья тестостерона, увеличения образований эстрогенов или всех факторов одновременно, начинается феминизация, наиболее заметным проявлением которой у мужчин и является увеличение грудных желез.
Таблица 332-2.Дифференциальная диагностика гинекомастии
Физиологическая гинекомастия
Новорожденность Подростковый возраст Старость
Патологическая гинекомастия
Недостаточность продукции или деянья тестостерона
Врожденная анорхия Синдром Клайнфелтера
Резистентность к андрогенам (тестикулярная феминизация и синдром Рейфенштейна) Нарушения синтеза тестостерона
Вторичная тестикулярная недостаточность (вирусный орхит, травма, кастрация, неврологические и гранулематозные хвори, почечная недостаточность)
Повышенная продукция эстрогенов
Секреция эстрогенов
Истинный гермафродитизм Опухоли тестикул Рак легкого
Повышение уровня субстратов периферической ароматазы
Болезни надпочечников Хвори печени Голодание Тиреотоксикоз
Повышение активности периферической ароматазы Целебные вещества
Эстрогены (диэтилстильбэстрол, противозачаточные таблетки, наперстянка) Гонадотропины
Ингибиторы синтеза и/или деянья тестостерона (кетоконазол, алкилирующие агенты, спиронолактон, циметидин)
С безызвестным механизмом деянья (бусульфан, этионамид, изониазид, метилдофа, трициклические антидепрессанты, пеницилламин, диазепам, марихуана, героин)
Идиопатическая
Увеличение молочных желез у мужчин может быть как нормальным физиологическим феноменом в определенные периоды жизни, так и проявлением разных патологических состояний (табл.332-2).
Физиологическая гинекомастия.У новорожденных под воздействием материнских и/или плацентарных эстрогенов происходит транзиторное увеличение молочных желез. Через несколько недель оно, как управляло, пропадает, но может сохраняться и длиннее. У многих мальчиков в какой-то период полового созревания (чаще в возрасте 14 лет) отмечается подростковая гинекомастия, часто асимметричная и иногда проявляющаяся лишь с одной стороны. Молочные железы нередко болезненны. Затем гинекомастия регрессирует, так что к 20 годам только у маленького числа юношей сохраняется пальпируемая ткань с одной или обеих сторон. Желая источник излишка эстрогенов при этом не установлен, гинекомастия возникает одновременно с транзиторным повышением содержания эстрадиола в плазме перед завершением полового созревания, так что отношение андрогены/эстрогены изменяется. У практически здоровых мужчин встречается также гинекомастия старения (ее диагностируют у 40% лиц пожилого возраста или более). Вероятно, это можно объяснить повышением уровня эстрогенов в плазме вследствие возрастного увеличения превращения андрогенов в эстрогены в периферических тканях. Поскольку в таких случаях гинекомастия могла бы быть связанной с нарушением функции печени или приемом каких-то целебных средств, значение этих данных у пожилых мужчин остается неясным.
Патологическая гинекомастияможет быть обусловлена недостаточностью продукции или деянья тестостерона (с вторичным повышением продукции эстрогенов или без него), увеличением продукции эстрогенов и деянием целебных средств (см. табл.332-2). Большинство конкретных нарушений, вызывающих первичную или вторичную тестикулярную недостаточность, обсуждалось в гл.330. Тот факт, что недостаточность продукции тестостерона сама по себе может вызывать гинекомастию, иллюстрируется синдромом врожденной анархии, при котором нормальная (или даже несколько сниженная) продукция эстрадиола в сочетании с резко сниженной продукцией тестостерона сопровождается отчетливой гинекомастией. Точно так же дело обстоит у некоторых больных с синдромом Клайнфелтера. При потомственных синдромах резистентности к андрогенам, таких как тестикулярная феминизация, наблюдают как дефицит деянья андрогенов, так и повышенную продукцию эстрогенов яичками, но для развития гинекомастии выпадение эффекта андрогенов имеет большее значение.
Первичное повышение продукции эстрогенов может обусловливаться разными причинами. Увеличенная тестикулярная секреция эстрогенов может быть следствием повышения уровня гонадотропинов в плазме, например в случаях аберрантной продукции хорионического гонадотропина опухолями яичек или бронхогенным раком, сохранения элементов яичников в гонадах лиц с правильным гермафродитизмом или непосредственной секреции эстрогенов опухолями яичек (необыкновенно опухоль из клеток Лейдига и арренобластома). Усиленное превращение андрогенов в эстрогены в периферических тканях может быть связано либо с повышенной доступностью субстрата для внежелезистого образования эстрогенов, либо с увеличенным количеством ферментов образования эстрогенов в периферических тканях. Повышенная доступность субстрата для внежелезистого превращения в свою очередь может быть следствием повышенной продукции андрогенов, таких как андростендион (врожденная гиперплазия надпочечников, гипертиреоз и большинство феминизирующих опухолей надпочечников) или сниженного распада андростендиона по обычным маршрутам (хвори печени). Увеличение содержания внежелезистой ароматазы может служить проявлением редкой потомственной патологии или опухолей печени и надпочечников.
Механизм деянья фармакологических средств разен. Некоторые либо непосредственно действуют как эстрогены, либо повышают активность эстрогенов в плазме, как это происходит, например, у мужчин, получающих диэтилстильбэстрол по предлогу рака предстательной железы, и у транссексуалов при подготовке к оперативному изменению пола. Необыкновенно чувствительны к эстрогенам юноши и молодого возраста мужчины, у которых гинекомастия может появиться после применения содержащих эстрогены мазей или потребления молока и мяса получавших эстрогены животных. Гинекомастия вследствие приема препаратов наперстянки возникает обычно как результат эстрогеноподобного побочного деянья этих препаратов, но, по сужденью творца, в таких случаях увеличение молочных желез у мужчин связано, как управляло, с нарушением печеночных функциональных проб. Иллюстрацией второго механизма деянья целебных веществ, приводящего к гинекомастии, служит эффект гонадотропинов (в частности, при опухолях, секретирующих хорионический гонадотропин человека — ХГЧ), усиливающих секрецию эстрогенов яичками. Некоторые средства вызывают гинекомастию, нарушая синтез (кетоконазол и алкилирующие агенты) и/или деянье тестостерона, например, маршрутом блокады связывания андрогенов с их цитозольными рецепторными белками в тканях-мишенях (спиронолактон и циметидин). Наконец, к целебным средствам, вызывающим гинекомастию не установленным еще образом, относятся бусульфан, этионамид, изониазид, метилдофа, трициклические антидепрессанты, пеницилламин, а также диазепам, марихуана и героин. В некоторых из этих случаев феминизация связана с воздействием фармакологических средств на функцию печени.
Диагностическое обследование.Обследование больных с гинекомастией следует начать с тщательного опроса больного о применяемых им целебных средствах. Затем необходимо определить размер яичек и пальпировать их (если оба малы, нужно определить хромосомный кариотип; если они асимметричны, следует выяснить наличие тестикулярной опухоли); необходимо также исследование функции печени и провести эндокринологическое обследование, включая определение уровня андростендиона в сыворотке или 17-кетостероидов в суточной моче (обычно повышены при феминизации надпочечникового генеза), эстрадиола в плазме (показатель информативен при повышении, но обычно остается нормальным), а также лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона в плазме. Если содержание ЛГ повышено, а тестостерона понижено, диагностируют, как управляло, тестикулярную недостаточность; если понижено содержание и ЛГ, и тестостерона, наиболее вероятным диагнозом является первичное повышение продукции эстрогенов (например, арренобластома); если же уровни обоих гормонов повышены, у больного имеется либо резистентность к андрогенам, либо гонадотропинсекретирующая опухоль.
С поддержкою этих разнородных тестов надежный диагноз удается установить лишь у 50% (или меньше) больных, обращающихся по предлогу гинекомастии. Это значит, что либо диагностические методы недостаточно тонки, чтобы позволить обнаружить легкие нарушения, либо многие причины могут носить транзиторный характер, либо, наконец, как считает Nuttall, в некоторых случаях гинекомастия может быть нормальным, а не патологическим явлением. Из-за трудности разделенья нормы и патологии гинекомастия обязана, вероятно, настораживать доктора только в случае неимения в анамнезе приема целебных средств, болезненности молочных желез (указывающей на прыткий рост) или если размер желез превышает
Лечение.Если удается выявить и устранить первичную причину избыточной эстрогенизации, размер молочных желез обычно прытко нормализуется. Однако если гинекомастия существует долгое время (и вместо первоначальной гиперплазии протоков развился фиброз), после устранения главный причины клиническое состояние больного может и не улучшиться. В таких случаях, а также если не удается уничтожать первичную причину, советуют хирургическое лечение. Хирургическое лечение показано личикам, испытывающим некоторые психологические и/или косметические трудности, при продолжающемся росте и сомнении на злокачественность процесса. Желая условный риск происхождения рака молочных желез у мужчин с гинекомастией и повышен, тем не менее он встречается редко. Пожилым мужчинам, которым назначен диэтилстильбэстрол, можно советовать профилактическое облучение молочных желез перед началом терапии, что надежно предотвращает гинекомастию и редко вызывает осложнения. В редких случаях, если гинекомастия сопровождается болевыми чувствами и невероятно применить иные методы лечения, может быть показана терапия антиэстрогенами, такими как тамоксифен.