ГЛАВА 331. ХВОРИ ЯИЧНИКОВ И ИНЫХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

БрюсР. Карр, ДжинД. Вилсон (Bruce R. Can, Jean D. Wilson)

Яичник — парная женская половая железа, место образования созревания яйцеклеток и выработки гормонов, регулирующих половую жизнь женщин. Анатомическая структу­ра, реакции на гормональную стимуляцию и секреторная деятельность яичников в различные периоды жизни неодинаковы. В этой главе нормальная физиология яичников рассматри­вается как основа для понимания патологии как самих яичников, так и иных органов женской репродуктивной системы.

Развитие, структура и функция яичников

Эмбриология

В течение 3-й недели беременности из эндодермальной выстилки желточного мешка на каудальном конце эмбриона образуются примордиальные зародышевые клетки. На 5-й неделе беременности они мигрируют к половому гребешку, расположенному около мезонефрической почки, и претерпевают митотическое разделение. До 7-й недели внутриутробной жизни гонады находятся в недифференцированном состоянии, а несколько позже удается отличить примитивный яичник от яичка (см. гл.333). Между 8-й и 10-й неделями беремен­ности в яичнике начинают образовываться эстрогены, а на 10—11-й неделе отдельные оогонии в развивающемся корковом слое яичника превращаются в первичные ооциты. В яич­нике содержится окончательное число зародышевых клеток; максимум оогоний (около 7 млн) формируется к 5—6-му месяцу беременности. Затем число зародышевых клеток начинает убавляться в результате атрезии; к моменту родов их остается только 1 млн, к менархе — 400 тыс., а после менопаузы — всего несколько штук. Для нормального созревания яични­ков необходимы две Х-хромосомы; у индивидуумов с кариотипом 45, Х яичники, желая и развиваются, но скорость атрезии подрастает настолько, что к моменту родов на их месте остаются лишь фиброзные тяжи (см. гл.333).

По окончании пролиферации оогоний начинается мейоз, длящийся до завер­шения стадии диплотены первого мейотического деления; затем ситуация остается стабиль­ной до начала овуляции в период полового созревания. В течение 5-го месяца внутриут­робной жизни формируется примордиальный фолликул, содержащий первичный ооцит, остановившийся в мейозе, тонкий слой гранулезных клеток и базальную мембрану, кото­рая отделяет фолликул от окружающих тканей стромы (интерстициальной ткани).

Созревание в пубертатном периоде

Окончательно фолликулы яичников созревают в пубертатном периоде. Развитие фол­ликула регулируют два главных гормона — гипофизарные гонадотропины фолликулос­тимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) (рис.331 -1). В течение II триместра внутриутробной жизни содержание гонадотропинов в плазме подходит та­ковому в менопаузе. Этот пик гонадотропинов может служить причиной одновременного пика репликации ооцитов. Гипоталамо-гипофизарная ось (так нарекаемый гонадостат) созревает и после II триместра становится чувствительной к деянию стероидных гормо-

Рис.331-1. Характер секреции гонадотропинов в различные периоды жизни женщины.

ФСГ —фолликулостимулирующий гормон, ЛГ —лютеинизирующий гормон. Характер секреции ЛГ в часы бодрствования (ясная зона) и ночью (пунктирная зона) в различные периоды показан на верхней доли рисунка. (ПоС. Faiman et al.)

нов крови, неподражаемо плацентарным эстрогенам и прогестерону, по механизму отрицатель­ной обратной связи. Поэтому содержание гонадотропинов в крови снижается и к моменту рождения становится практически неопределимым. В результате отделения плода от пла­центы у новорожденных происходят снижение уровня эстрогенов и прогестерона и однов­ременное ответное повышение секреции гонадотропинов, сохраняющееся в течение пер­вых месяцев жизни. Гипоталамо-гипофизарная система продолжает созревать, и гонадостат становится чувствительным к регуляции по механизму отрицательной обратной связи со стороны низкого уровня стероидных гормонов в крови. В результате содержание гона­дотропинов в плазме опять падает.

С приближением пубертатного возраста чувствительность гонадостата снижается, а секреция ФСГ и ЛГ увеличивается, возможно, в результате повышения продукции гипота­ламусом рилизинг-гормоналютеинизирующего гормона (ЛГРГ) (см. гл.321). Затем секре­ция ЛГ во сне приобретает пульсирующий характер — первый этап формирования им­пульсного характера секреи(ии гонадотропинов (см. рис.331-1). Последующее повышение секреции эстрогенов уже по механизму положительной обратной связи усиливает импуль­сную секрецию ЛГ и приводит в конце концов к овуляции и менархе, затем средняя кон­центрация гонадотропинов в плазме достигает уровня, отличительного для взрослых. Со­держание их в дневные и ночные часы выравнивается. После наступления менопаузы уро­вень гонадотропинов в плазме подрастает, через 5—10 лет достигает плато и остается дово­льно постоянным до 80—90-летнего возраста, а затем убавляется. Желая функция яични­ков регулируется в главном ЛГ и ФСГ, эти железы содержат и рецепторы пролактина и ЛГРГ. В яичниках человека invitroоба эти гормона ингибируют стероидогенез, что поз­воляет предполагать их роль в патофизиологии этих желез.

В период полового созревания чувствительность гипоталамо-гипофизарных центров к стероидным гормонам крови снижается, подрастает секреция ЛГРГ гипоталамусом, го­надотропинов гипофизом, эстрогенов яичниками и появляются анатомические изменения, свойственные этому периоду. Первые вторичные половые признаки у девочек становятся заметными в 10—11 лет. Начинают увеличиваться грудные железы (телархе), появляются волосы на лобке (пубархе), а затем в подмышечных впадинах (адренархе). Считают, что рост волос на лобке и под мышками обусловлен повышением секреции надпочечниковых андрогенов, начинающимся в 6—8-летнем возрасте. Происходит бурное ускорение роста; максимум его скорости приходится в среднем на 12-летний возраст.

О половом созревании свидетельствует начало регулярных циклических менструаций. От начала развития грудных желез до наступления менструаций (менархе) проходит в сред­нем 2 года. Возраст, когда у девочек наступает первая менструация, варьирует и отчасти определяется не только генетическими факторами и общим состоянием здоровья, но и со­циально-экономическими условиями. Полагают, что в США за заключительные 100 лег средний возраст менархе снижался со скоростью 3—4 мес за 10 лет и в истиннее время он составля­ет примерно 13 лет. Такое снижение поясняют улучшением кормления народонаселенья. Причем масса тела в этот срок обязана быть около 48кгили имелось нужное соотношение массы, содержания воды и жира в организме. У тучных девочек с массой тела на 20—30% выше образцовой менархе наступает раньше, чем у девочек с нормальной массой тела. И наобо­рот, занятия некоторыми видами спорта или балетом, недоедание и хронические изнуряю­щие хвори обусловливают обычно задержку менархе.

Зрелый яичник

Морфология.Анатомическое строение и функция яичника у взрослых женщин схема­тически показаны на рис.331-2. Под воздействием гонадотропинов активируется группа пер­вичных фолликулов, и на 6—8-й день менструального цикла один из них становится зре­лым, или «доминантным», т. е. в нем ускоряется рост клеток гранулезы и увеличивается заполненная жидкостью полость. Остальные активированные фолликулы начинают деге­нерировать, что подсказывает процесс атрезии, которому подвергаются иные фолликулы во время эмбриогенеза. Непосредственно перед овуляцией в яйцеклетке доминантного фолликула восстанавливается мейоз, и первое мейотическое разделение завершается формирова­нием первого полярного тела. В результате накопления жидкости в фолликуле его полость прытко увеличивается и достигает размера 10—15 мм, поверхность становится тоньше, и образуется коническое выпячивание. Примерно через 16—23 ч после того, как уровень ЛГ достигает максимума, или через 24—36 ч после начала выброса ЛГ происходит овуляция из доминантного фолликула. Его стенка в области выпячивания разрывается, и яйцеклет­ка вместе с окружающими клетками гранулезы, именуемыми клетками кумулюса, вытал­кивается. Разрыв поясняют деянием гидролизующих ферментов на поверхность фолли­кула, возможно, с участием простагландинов. После оплодотворения яйцеклетки сперма­тозоидом начинается второе мейотическое разделение, а затем образуется второе полярное тело. В проовулировавшем фолликуле начинает формироваться желтое тело; сохранивши­еся клетки гранулезы и теки увеличиваются в размерах и накапливают липиды и желтый пигмент лютеин, становясь тем самым «лютеинизированными». Базальная мембрана, от­деляющая клетки гранулезы от стромы и кровеносных сосудов, распадается, и капилля­ры, фибробласты и лимфатические протоки из теки внедряются в слой клеток гранулезы и достигают центральной полости, наполняя ее кровью. Через 14±2 дня (активная жизнь желтого тела) начинаются регрессия сосудов и атрофия желтого тела, завершающаяся его замещением фиброзным рубцом, т. е. образованием белого тела. Факторы, определяющие время существования желтого тела, неведомы. Однако, если возникает беременность , желтое тело сохраняется под воздействием плацентарных или хориогонических гонадотропи­нов и вырабатывает прогестерон, который поддерживает беременность на ранних ее ста­диях.

Рис.331 -2. Изменения в зрелом яичнике в течение полного 28-дневного цикла.

Образование гормонов. Стероидные гормоны.Как и иные стероидные гор­моны, стероиды яичников образуются из холестерина (рис.331-3). В яичниках холестерин может синтезироваться и denovoиз двууглеродных предшественников; иным его источ­ником служат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) крови. В обоих случаях он слу­жит субстратом образования стероидных гормонов (рис.331 -4). Считается, что практичес­ки все клетки яичника владеют полным комплектом ферментов, необходимых для превра­щения холестерина в эстрадиол (см. рис.331-3). Однако в яичнике клетки различных типов содержат неодинаковое количество этих ферментов, и поэтому в отдельных участках орга­на предпочтительно вырабатываются те или иные стероиды. Например, желтое тело в ос­новном вырабатывает прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, а клетки теки и стромы пре

Рис.331-3. Главный путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках.

Хотя любая клетка яичника содержит, возможно, полный набор ферментов, требующихся для образо­ванияэстрадиола из холестерина, количество отдельных ферментов и соответственно главные синте­зируемые гормоны в клетках различного типа оказываются неодинаковыми. Главные комплекты фермен­тов в клетках желтого тела, стромы и гранулезы ограничены скобками. В результате эти клетки выра­батывают предпочтительно прогестерон и 17-ОН-прогестерон, андрогены и эстрогены соответствен­но. Главнейшие точки воздействия ЛГ и ФСГ на процессы биосинтеза показаны горизонтальными стрелка­ми.

вертят холестерин в андрогены — андростендион и тестостерон. Клетки гранулезы осо­бенно активны в превращении андрогенов в эстрогены, и в качестве субстратов этого про­цесса используют андрогены, синтезируемые не только в них самих, но и в соседних клет­ках теки.

На рис.331-3 и 331-4 показаны и главные точки деянья ЛГ и ФСГ. Например, ЛГ регулирует главным образом первый этап биосинтеза стероидных гормонов, а именно превращение холестерина в прегненолон, а также участвует в индукции ферментов, ката­лизирующих последующие стадии этого процесса. ФСГ же регулирует окончательный этап, т. е. ароматизацию андрогенов в эстрогены. Таким образом, ЛГ и без ФСГ способен усили­вать поток субстратов и образование андрогенов и/или прогестерона, а ФСГ без ЛГ неэф­фективен, так как снижается количество субстратов для ароматизации.

Эстрогены. Естественные эстрогены — это 18-углеродные стероиды, характеризу­ющиеся ароматическим кольцом А, фенольной гидроксильной группой в положении С-3 и либо гидроксильной (эстрадиол), либо кетоновой (эстрон) группой в положении С-17 (см. рис.331-3). (Нумерацию атомов в кольцах стероидов см. на рис.330-1.) Главным эстрогеном, секретируемым яичниками и наиболее активным из естественных эстрогенов, является эстрадиол. Яичники секретируют и эстрон, но в главном он образуется вне железы в про­цессе превращения андростендиона в периферических тканях. В моче из эстрогенов в на­ибольшем количестве присутствует эстриол (16-гидроксиэстрадиол). Он образуется маршрутом 16- гидроксилирования эстрона и эстрадиола. Гидроксилирование эстрогенов в положе­нии С-2 или С-4 приводит к образованию катехол-эстрогенов, которые могут действовать как внутриклеточные медиаторы определенных эффектов эстрогенов. Эстрогены способ­ствуют формированию вторичных половых признаков у женщин и вызывают рост матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, разжижение слизи шейки матки и развитие протоков в молочных железах. Механизм деянья эстрогенов в тканях-мишенях сходен с

Рис 331 -4. Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и люте­иновой (внизу) фазы.

Обозначения: ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ —лютеинизирующий гормон. (По В. R. Сагг, идр.,1982.)

таковыми иных стероидных гормонов и предполагает связывание со специфическим ре­цепторным белком цитозоля, последующее изменение конформации рецептора в трансло­кацию гормонрецепторного комплекса в ядро, где он приобщается к ДНК и запускает транскрипцию информационных РНК. Заключительные в свою очередь обусловливают увели­чение синтеза белка в цитоплазме клеток (см. гл.320).

Прогестерон. Прогестерон — 21 -углеродный стероид (см. рис.331 -3) — основ­ной гормон, секретируемый желтым телом; способствует сохранению беременности. Он индуцирует секреторную активность эндометрия подготовленной эстрогенами матки, обес­печивая тем самым возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогесте­рон вызывает в эндометрии и децидуальную реакцию. Кроме того, он вызывает сокраще­ние матки, увеличение вязкости слизи шейки матки, развитие железистой ткани молочных желез и повышение базальной температуры тела (термогенный эффект).

Андрогены. В яичниках, главным образом в клетках стромы и теки, синтезиру­ются различные 19-углеродные стероиды, включая дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Главным 19-углеродным стероидом является андростендион (см. рис.330-3). Некоторое количество его секретируется в плазму, а осталь­ное превращается в эстрогены в клетках гранулезы или в тестостерон в интерстициальной ткани. Превращение андростендиона в тестостерон и эстрогены может происходить и на периферии. Правильными андрогенами, способными взаимодействовать с соответствующи­ми рецепторами и обусловливать тем самым признаки вирилизации у женщин, являются только тестостерон и дигидротестостерон (см. гл.46 и 330).

Другие гормоны.Роль иных гормонов, синтезируемых яичниками, в физио­логии человека остается мрачной.

Релаксин _ полипептидный гормон, вырабатываемый у человека желтым телом и отпадающей оболочкой матки, вызывает у животных размягчение шейки матки и разрых­ление лонного сочленения, подготавливая организм к родам. Фолликулярный иигибин, или фолликулостатин (эквивалент тестикулярного ингибина), секрети­руется фолликулами и, по-видимому, регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизар­ным комплексом. Регуляторный белок фолликулов (РБФ) из фолликуляр­ной жидкости человека тормозит секрецию и рост клеток гранулезы. Гонадокринины — пептиды, выделенные из фолликулярной жидкости крысы, стимулируют секрецию гипофизом ФСГ и ЛГ как invitro, так и invivo. Кроме того, в гонадах представителей обоих полов присутствует вещество, идуцирующее мейоз (ВИМ), которое за­пускает начальные стадии мейоза, что в яичниках происходит раньше, чем в яичках. В отличие от этого яички плода мужского пола секретируют предпочтительно вещест­во, предотвращающее мейоз (ВПМ), которое препятствует инициации мейоза до начала полового созревания, когда преобладает образование ВИМ.

Нормальный менструальный цикл.Менструальный цикл включает фолликулярную или пролиферативную, и лютеиновую, или секреторную, фазы (рис.331-5). Секреция ФСГ иЛГ контролируется по механизму отрицательной обратной связи стероидами яичников (неподражаемо эстрадиолом) и, возможно, ингибином, но реакция гонадотропинов на различ­ное содержание стероидов переменчива. По мере увеличения уровня эстрогенов секреция ФСГ прогрессивно снижается — типичная отрицательная обратная связь. В отличие от этого секреция ЛГ максимально ингибируется малыми количествами эстрогенов, а при повышении их уровня и хронически повышенной концентрации эстрадиола — возраста­ет. Это так нарекаемая регуляция по механизму положительной обратной связи. Деяние эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи замыкается как в гипоталамусе, так и в гипофизе, а по механизму положительной обратной связи — главным образом на уровне гипофиза.

Продолжительность нормального менструального цикла определяют как время от начала одного менструального кровотечения до начала следующего. У женщин детород­ного возраста менструальный цикл продолжается в среднем 28±3 дня, а средняя продолжитель­ность менструации 4±2 дня. В период менархе и перед менопаузой менструальные циклы более продолжительны. В конце каждого менструального цикла и при ослаблении функ­ции желтого тела содержание эстрогенов и прогестерона г. плазме снижается, а уровень ФСГ в крови повышается. Под воздействием подрастающих количеств ФСГ начинается моби­лизация фолликулов, что приводит к формированию доминантного в следующем цикле фолликула.

После начала менструации фолликулы продолждают созревать, но уровень ФСГ сни­жается. Примерно за 8—10 дней до выброса ЛГ в середине цикла содержание эстрадиола в плазме начинает повышаться. Это происходит из-за его секреции клетками гранулезы растущего доминантного фолликула. Содержание ЛГ также начинает увеличиваться (поло­жительная обратная связь). Перед овуляцией секреция эстрадиола достигает максимума, а затем снижается. Последующий подъем уровня ЛГ в плазме обусловливает созревание фол­ликула, вслед за чем происходят его разрыв и овуляция (через 16—23 ч после пика ЛГ). Одновременно с повышением уровня ЛГ незначительно увеличивается содержание ФСГ в плазме, физиологическое значение этого явления остается мрачным. Примерно в се­редине цикла начинает вырастать концентрация прогестерона в плазме, что облегчает деяние эстрадиола на секрецию ЛГ по механизму положительной обратной связи.

Рис.331.5. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, а также базаль­ной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла.

В начале лютеиновой фазы содержание гонадотропинов в плазме снижается, а уро­вень прогестерона увеличивается. Вторичное повышение секреции эстрогенов способству­ет последующему угнетению секреции гонадотропинов. К концу лютеиновой фазы уровень прогестерона и эстрогенов убавляется, а содержание ФСГ подрастает, инициируя разви­тие следующего фолликула (обычно в приятелем яичнике) и следующий менструальный цикл.

В ответ на меняющийся уровень гормонов яичников в плазме возникают выраженные изменения эндометриальной выстилки полости матки (см. рис.331-5). Одновременно со снижением содержания эстрогенов и прогестерона в плазме и ослаблением функции жел­того тела на поздних этапах лютеиновой фазы спиральные артериолы, снабжающие кровью эндометрий, резко сужаются, что приводит к ишемическому нейрозу, эсквамации эндо­метрия и кровотечению. Этот спазм сосудов обусловлен местно синтезирующимися про­стагландинами. Начало кровотечения — это первый день менструального цикла. До 4—5-го дня цикла эндометрий остается тонким. В пролиферативную фазу эстрогены вызывают рост желез эндометрия. Повышающееся после овуляции содержание прогестерона способ­ствует последующему утолщению эндометрия, но замедляет его прыткий рост. Затем эндометрий вступает в секреторную фазу, которая характеризуется извитостью желез, скручен­ными спиральными артериолами и секрецией. При ослаблении функции желтого тела (если не произошло зачатия) происходят изменения, приводящие к следующей менструации.

Для овуляторного цикла отличительны двухфазные изменения базальной температуры тела, обусловленные меняющимся содержанием прогестерона (см. рис.331-5). Базальная температура тела после овуляции повышается на 0,3—0,5°Си сохраняется на этом уровне в течение всей лютеиновой фазы, а к началу следующей менструации восстанавливается исходная температура (36,2—36,4°С) (см. гл.9).

Клеточные взаимодействия в яичнике в ходе нормального цикла.Лютеинизирующий гормон стимулирует окружающие фолликул клетки теки к выработке андрогенов, и андростендион диффундирует через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где он ароматизируется в эстроген (см. рис.331-3 и 331-4).

Повышение уровня ФСГ в конце предыдущего менструального цикла стимулирует рост и мобилизацию первичных фолликулов, усиливая пролиферацию клеток гранулезы, что приводит к формированию доминантного фолликула. ФСГ повышает также актив­ность и количество ферментов ароматизации в клетках гранулезы, превышающих андростендион в эстроген. Повышенная секреция эстрадиола вызывает увеличение числа эстрадиоловых рецепторов и последующую пролиферацию клеток гранулезы. На поздних стади­ях фолликулярной фазы ФСГ общо с эстрадиолом индуцирует рецепторы ЛГ на клет­ках гранулезы. Действуя через эти рецепторы, ЛГ способствует увеличению секреции про­гестерона в середине цикла. Считается, что количество продуцируемого фолликулом про­гестерона лимитируется доступностью холестерина ЛПНП, служащего субстратом стеро­идогенеза, а также тем, что великая часть образуемого прогестерона подвергается в клет­ках теки последующему метаболизму в андростендион. До овуляции клетки гранулезы фолликула погружены в фолликулярную жидкость, но плохо снабжаются циркулирующей кровью и, следовательно, ЛПНП плазмы. После овуляции клетки гранулезы васкуляризируются и приобретают способность использовать в качестве основного субстрата для синте­за прогестерона желтым телом холестерин ЛПНП плазмы (см. рис.331-4). Таким образом, повышенный синтез желтым телом прогестерона обусловливается повышением доступности субстрата. Максимальная секреция прогестерона желтым телом происходит на 8-й день после овуляции, т. е. во время максимальной васкуляризации клеток гранулезы.

Менопауза

Менопауза — это фаза климактерического периода, наступающая после окончания заключительного менструального кровотечения у женщин. В это время постепенно, но прогрес­сирующе снижается функция яичников и развиваются разнородные эндокринные, сома­тические и психические изменения.

У женщины менструальные кровотечения чаще прекращаются в 50—51 год. Посколь­ку ожидаемая продолжительность жизни женщин в истиннее время приближается к 80 годам, примерно треть жизни приходится на годы прекращения репродуктивной функ­ции. Перед менопаузой характер менструальных циклов нарушается, интервалы между менструациями становятся кратче из-за сокращения продолжительности фолликулярной фазы цикла. Кроме того, несмотря на сохранение овуляторных циклов, содержание ФСГ иЛГ в плазме увеличивается. Таким образом, перед менопаузой яичники, по-видимому, ста­новятся менее чувствительными к гонадотропинам.

Менопауза свидетельствует об истощении фолликулов яичников. Убавленье числа яйцеклеток начинается еще во внутриутробном периоде, а ко медли наступления мено­паузы остается лишь несколько яйцеклеток, которые, явно, лишены функции. В реп­родуктивном возрасте вследствие овуляции теряется лишь маленькое число яйцеклеток; большинство фолликулов и содержащихся в них яйцеклеток прекращают функционировать в результате атрезии. Прекращение развития фолликулов приводит к снижению продук­ции эстрадиола и иных гормонов, что в свою очередь обусловливает выпадение тормоз­ных воздействий на гипоталамо-гипофизарные центры по механизму отрицательной обрат­ной связи. Вследствие этого подрастает содержание гонадотропинов в плазме, причем ко­личество ФСГ увеличивается раньше и в большей ступени, чем ЛГ (см. рис.331-1; рис.331-6). Повышение уровня ФСГ по сопоставлению с уровнем ЛГ у женщин в постклимактерическом периоде может произойти в результате снижения секреции ингибина яичниками, менее прыткого клиренса ФСГ, чем ЛГ, из плазмы из-за большего содержания в нем сиаловых кислот, а также утра ты механизма положительной обратной связи, предполагающего воздействие эстрадиола на продукцию ЛГ. Внутривенное введение ЛГРГ женщинам в посткли­мактерическом периоде способствует усилению секреции как ФСГ, так и ЛГ, что характер­но для повышенной секреторной активности гипоталамо-гипофизарной системы и при иных формах первичной недостаточности яичников.

Рис.331 -6. Различия в концентрации гормонов у женщин в репродуктивном возрасте и в период менопаузы.

Обозначения: ФСГ —фолликулостимулирующий гормон, ЛГ —лютеинизирующий гормон, Е,— эстрадиол-17b, Е—эстрон, D⁴А — андростендион, Т — тестостерон. (ПоS. S. С. Yen a. R. В. Jaffe 1986, D. R. Mishell Jr. a.V. Davajan.)

В постклимактерический период яичники у женщин уменьшены в размерах, а сохра­нившиеся в них клетки имеют предпочтительно стромальное происхождение. Содержание эстрогенов и андрогенов в плазме понижено, но они все же присутствуют в крови. До мено­паузы андростендион плазмы почти в одинаковых частях продуцируют надпочечники и яични­ки; после менопаузы яичники уже не вырабатывают андростендион, вследствие чего содер­жание его снижается на 50% (см. рис.331 -6). Однако в менопаузе яичники продолжают сек­ретировать тестостерон; по всей вероятности, эту функцию брали на себя клетки стромы,

Эстрогены крови у овулирующих женщин имеют два источника. В среднем 60% про­дукции эстрогенов во время менструального цикла приходится на эстрадиол, образуемый главным образом яичниками, а остальная часть — на эстрон, продуцируемый в главном внежелезистыми тканями из андростендиона. После менопаузы внежелезистое образова­ние эстрогенов становится главным источником их синтеза. Яичники в менопаузе проду­цируют лишь минимальное количество эстрогенов, и оофорэктомия в этом периоде не со­провождается в последующем сколько-нибудь заметным снижением их уровня. Содержа­ние в плазме эстрадиола, основного эстрогена, секретируемого фолликулами, у женщин в постклимактерическом периоде ниже, чем содержание эстрона. Скорость периферическо­го образования эстрона в период менопаузы у женщин несколько подрастает, так что про­дукция эстрона оказывается лишь ненамного меньшей, чем до менопаузы, несмотря на понижение уровня андростендиона в плазме. Поскольку главным местом внежелезистого образования эстрогенов служит жировая ткань, у тучных женщин в постклимактери­ческом периоде периферическое содержание эстрогенов может даже увеличиваться, так что общая скорость продукции этих соединений будет такой же или даже большей, чем у жен­щин в предклимактерическом периоде. Однако предпочтительно будет образовываться эстрон, а не эстрадиол.

К наиболее частым симптомам менопаузы относятся вазомоторная неустойчивость (горячие приливы), атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи, убавленье размеров грудных желез и остеопороз. Примерно у 40% женщин в постклимактерическом периоде симптомы настолько выражены, что принуждают прибегать к подмоги доктора.

Патогенез горячих приливов мрачен. Существует узкая связь во медли между нача­лом приливов и секреторными импульсами ЛГ. Определенную роль в происхожденьи это­го феномена могут играть также изменения метаболизма катехоламинов, простагланди­нов, эндорфинов или нейротензинов наряду с низкой продукцией эстрогенов.

Горячие приливы часто сопровождаются нервозностью, ощущеньем тревоги, раздражитель­ностью и депрессией; их связь с дефицитом эстрогенов не доказана.

Уменьшение размеров органов женских половых путей и грудных желез во время ме­нопаузы — это следствие изъяна эстрогенов. Эндометрий становится тонким и атро­фичным (желая у 20% женщин в постклимактерическом периоде регистрируют кистозную гиперплазию); подобным изменениям подвергается слизистая оболочка влагалища и мочеиспускательного канала.

Существует узкая взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и развитием ос­теопороза. Остеопороз — это ужасное бедствие, сопровождающее старение. Примерно у 20% женщин и 10% мужчин в возрасте между 60 и 90 годами возникают переломы позвон­ка или бедренных костей, причем наиболее часто их наблюдают у пожилых женщин белой расы. Такие переломы служат главный причиной смертности и инвалидности, и связан­ная с переломами смертность колеблется от менее 10% в возрастной группе 60—64 года до 30% и более среди лиц ветше 80 лет. На развитие остеопороза влияет множество факто­ров, включая диету, физическую активность, курение и общее состояние здоровья, но осо­бую роль в этом играет неимение эстрогенов. Женщины белой расы в постклимактери­ческом периоде более предрасположены к остеопорозу и его последствиям, поскольку у них и до менопаузы меньше плотность кости, а последующее убавленье этой плотности чревато для данной группы более тяжелыми последствиями. Еще одним доказательством того, что остеопороз — это хворь неимения эстрогенов, служит более раннее его разви­тие у женщин с преждевременной менопаузой, обусловленной либо природными причи­нами, либо хирургической кастрацией.

Лабораторная и клиническая оценка гормонального статуса

Оценить гормональный статус женщины можно по данным анамнеза и лечебного осмотра. Как управляло, наличие вторичных половых признаков, таких как нормальное развитие грудных желез, указывает на достаточную секрецию эстрогенов в прошлом, а регулярные, циклические менструации свидетельствуют о сохранении овуляции и адекват­ной продукции гонадотропинов, эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также об ин­тактности половых путей. Эти анамнестические данные могут иметь великое значение для оценки состояния эндокринной функции яичников, чем лабораторные анализы. Однако заключительные дают дополнительную информацию, необходимую для лечения женщин с эн­докринной дисфункцией или бесплодием.

Гонадотропины гипофиза

Содержание гонадотропинов в плазме определяют радиоиммунологически. Посколь­ку как ФСГ, так и ЛГ секретируются импульсно, результаты, полученные при однократ­ном анализе сыворотки, посещает трудно интерпретировать. Поэтому для получения усред­ненных данных можно объединить пробы, отбираемые с 20-минутными промежутками в течение 2 ч. Определение уровня гонадотропинов в сыворотке имеет наивеличайшее значение при обследовании женщин с недоверьем на недостаточность или поликистоз яичников и гипогонадотропный гипогонадизм. Границы нормальных колебаний содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке для овулирующих женщин сочиняют 5—25 мМЕ/мл и 5—30 мМЕ/мл соответственно. Непрерывно повышенный уровень ФСГ (более 40 мМЕ/мл) указывает на недостаточность яичников, а содержание ЛГ ниже 5 мМЕ/мл свидетельствует о гипофи­зарном гипогонадизме. На практике, однако, эти показатели не всегда имеют четкое диаг­ностическое значение, и их следует интерпретировать с учетом иных клинических дан-

Гормоны яичников

Содержание в плазме, скорость продуции и метаболического клиренса стероидных гормонов яичников приведены в табл.331 -1. Скорость метаболического клиренса гормо­на определяется тем количеством плазмы, которое очищается от гормона за единицу вре­мени. Этот показатель обратно пропорционален ступени связывания гормона с белками плазмы. Тестостерон, который образует прочный комплекс с тестостеронсвязывающим глобулином (ТеСГ), именуемым также секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), владеет низкой скоростью метаболического клиренса. Такие стероиды, как андростендион, связь которых с белками-носителями хрупка, владеют более высокими скоростями метаболического клиренса. Скорость продукции гормона представляет собой сумму его количества, которое секретирует эндокринная железа и которое образуется из прогормона вне железы. Этот показатель можно определить, умножив концентрацию гормона в плаз­ме на скорость его метаболического клиренса.

Таблица 331-1.Концентрация, скорость метаболического клиренса и скорость продук­ции главных стероидных гормонов яичника в крови женщины с овуляторными циклами