ГЛАВА 330. ХВОРИ СЕМЕННИКОВ
Цжеймс Е. Гриффин Ш, Джин Д. Вилсон (JamesЕ. GriffinШ, JeanD. Wilson)
В семенниках образуются сперматозоиды и стероидные гормоны, регулирующие половую жизнь особей мужского пола. Обе эти функции контролируются включающим механизмом обратной связи со стороны гипоталамо-гипофизарной системы, так что биосинтетические процессы в яичках и их регуляция сходны с таковыми в яичниках и надпочечниках. Под воздействием тестикулярных гормонов формируется мужской фенотип в процессе эмбриогенеза. Функция эмбриональных яичек и патология, обусловливаемая нарушением тестикулярной функции в процессе эмбриогенеза, обсуждаются в гл.333.
Физиология и регуляция функции яичек
Яички состоят из системы сперматогенных канальцев, где образуются и транспортируются сперматозоиды, и скоплений интерстициальных клеток, или клеток Лейдига, которые вырабатывают андрогенные стероиды.
Клетки Лейдига
Синтез тестостерона.Биохимические реакции превращения стерина, содержащего 27 углеродных стероатомов,— холестерина — в андрогены и эстрогены показаны на рис. 330-1. Холестерин в клетке Лейдига может либо синтезироваться denovo, либо поступать в нее из липопротеидов плазмы. Холестерин превращается в тестостерон под воздействием пяти ферментов или ферментных комплексов. При этом боковая цепь холестерина отщепляется в два этапа, что приводит к убавленью размера молекулы (с 27 углеродных атомов до 19), а кольцо А стероида приобретает D4-З-кето-конфигурацию. Упомянутыми пятью ферментами являются 20,22-десмолаза, комплекс Зb-гидроксистероиддегидрогеназа-D4,5-изомераза,17a-гидроксилаза, 17,20-десмолазаи 17 b-гидроксистероиддегидрогеназа. Первые четыре фермента содержатся и в надпочечниках.
Реакция, ограничивающая скорость синтеза тестостерона,— это превращение холестерина в прегненолон под деяньем 20,22-десмолазы. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) гипофиза регулирует активность этого фермента, а также иных, участвующих в биосинтезе тестостерона. В клетке Лейдига синтезируются в маленьких количествах и иные стероиды, включая эстрадиол.
Секреция и транспорт тестостерона. Внорме в семенниках содержится лишь около 0,02 мг тестостерона. Поэтому, чтобы обеспечить суточную секрецию в плазму в среднем 5—6 мг гормона (что отличительно для здорового молодого мужчины), это количество должно полностью обновляться примерно 200 раз в сутки (рис.330-2). Тестостерон в плазме транспортируют связывающие белки, основным образом альбумин и специфический транспортный белок — тестостеронсвязывающий глобулин (ТеСГ). Связанная и несвязанная фракции гормона в плазме находятся в динамическом равновесии, причем на долю свободной фракции приходится примерно 1—3% общего количества гормона. Та доля присутствующего в крови тестостерона, которая может поступать в ткани, предположительно одинакова сумме свободной и связанной с альбумином фракций, т. е. у здорового человека — около 40—45% общего содержания тестостерона в плазме.
Рис.330-1. Пути образования андрогенов в яичках и превращения андрогенов в иные активные гормоны в периферических тканях.
Периферический метаболизм андрогенов.Тестостерон—это циркулирующий в крови предшественник (или прогормон), служащий для образования двух иных активных метаболитов, которые опосредуют многие физиологические процессы, лежащие в основе эффекта андрогенов (см. рис.330-1). С одной стороны, тестостерон может восстанавливаться в 5a-положении с образованием дигидротестостерона, который и обусловливает многие дифференцировочные, ростовые и функциональные сдвиги, отличительные для развития особей по мужскому типу и для вирилизации. У особей обоего пола присутствующие в крови андрогены могут также превращаться в периферических тканях в эстрогены. Таким образом, физиологические эффекты тестостерона отражают сочетанное воздействие самого тестостерона и активных андрогенных и эстрогенных его метаболитов. Кроме того, у здоровых мужчин маленькие количества эстрадиола и дигидротестостерона секретируются семенниками, а также образуются из слабого надпочечникового андрогена — андростендиона.
Количественные соотношения между циркулирующими в крови андрогенами и образующимися эстрогенами у здорового молодого мужчины показаны схематически на рис. 330-2. Скорость продукции тестостерона и андростендиона в среднем сочиняет соответственно 6 и 3 мг/сут. Всю продукцию эстрона (в среднем 66 мкг/сут) можно отнести за счет
Рис.330-2. Продукция андрогенов и эстрогенов у здорового молодого мужчины.
В верхних квадратах указана средняя продукция андростендиона и тестостерона, а в нижних — средняя суточная продукция эстрона и эстрадиола. Эстрогены образуются маршрутом ароматизации (квадратные скобки) вне железы или непосредственно секретируются яичками. Вертикальные стрелки отражают скорости ароматизации андрогенов вне железы, а горизонтальные — взаимопревращение андрогенов и эстрогенов под деяньем 17b-гидроксистероиддегидрогеназы. Таким образом, эстрадиол образуется из тестостерона плазмы, из эстрона и в результате прямой секреции яичками. (ИзР. С. MacDonald et al.)
Рис.330-3. Регуляция образования тестостерона и сперматозоидов лютеинизирующим (ЛГ) и фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ). Обозначения: Х — холестерин, Т — тестостерон.
его образования из циркулирующих в крови предшественников. Средняя скорость продукции эстрадиола — примерно 45 мкг/сут; около 35% этого количества образуется из тестостерона крови,50% — из слабого эстрогена эстрона и 15%) непосредственно секретируется в кровь семенниками. При повышении уровня гонадотропинов количество эстрадиола, секретируемого семенниками, увеличивается.
Восстановленные в 5a-положении и эстрогенные метаболиты могут оказывать местное (паракринное) деяние в тех тканях, где они образуются, или попадать в кровь и действовать как гормоны на иные ткани. Дигидротестостерон крови образуется основным образом в тканях-мишенях для андрогенов, тогда как эстрогены образуются во многих тканях, неподражаемо в жировой. Общая скорость образования эстрогенов вне эндокринных желез вырастает с увеличением массы жировой ткани и с возрастом.
Содержащиеся в плазме тестостерон и его активные метаболиты инактивируются в печени и выводятся из организма предпочтительно с мочой; примерно половина их количества, обновляющегося в течение суток, экскретируется в составе 17-кетостероидов мочи (в главном в виде андростерона и этиохоланолона), а остальная часть выводится в виде полярных соединений (диолы, триолы и конъюгаты).
Гонадотропная регуляция и секреция тестостерона.Секреция тестостерона регулируется гипофизарным ЛГ (рис.330-3). (Подробности функции гипофиза см. в гл.321.) Секрецию тестостерона может повышать также фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), стимулируя, возможно, созревание клеток Лейдига. В свою очередь тестостерон регулирует чувствительность гипофиза к гипоталамическому либерину — рилизинг-гормону лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Желая в гипофизе тестостерон может превращаться в дигидротестостерон и эстрогены, но основным регулятором секреции гонадотропинов служит все же сам тестостерон. Он влияет также на центральную сердитую систему, замедляя образование или секрецию ЛГРГ и убавляя частоту импульсов его секреции. В обычных условиях процесс секреции ЛГ очень чувствителен к воздействию тестостерона по механизму обратной связи: полное подавление секреции ЛГ происходит при введении уже таких количеств экзогенного андрогена, которые примерно одинаковы его суточной продукции (около 6 мг). Однако при долгом повышении уровня ЛГ в плазме (как это наблюдается при тестикулярной недостаточности) понижается чувствительность гипофиза к регулирующему деянию экзогенного андрогена по механизму отрицательной обратной связи.
Рис,330-4. Суточный профиль концентрации Л Г и тестостерона в плазме крови здорового мужчины (отбор проб каждые 20 мин). (ИзGriffin a. Wilson,1980.)
Рис.330-5. Современные представления о деяньи андрогенов.
Обозначения: Т — тестостерон, Д — дигидротестостерон, Е — эстрадиол, Р — рецепторный белок, Р— трансформированный рецепторный белок, Л Г — лютеинизирующий гормон, 5а-Ред — 5и-редуктаза.
Ни концентрация тестостерона, ни уровень ЛГ в плазме не остаются постоянными; для них отличительны импульсные колебания, что отражает изменения скорости секреции этих гормонов (рис.330-4). Резкие выбросы Л Г и тестостерона во сне свидетельствуют о начале полового созревания у мальчиков. У пожилых мужчин суточные колебания амплитуды секреторных импульсов ЛГ и тестостерона сглаживаются; максимальная концентрация этих гормонов по утрам лишь на 10—15% превышает их уровень в остальное время суток.
Действие андрогенов.Основные функции андрогенов содержатся в регуляции секреции гонадотропинов, формировании мужского фенотипа в процессе половой дифференцировки и индукции полового созревания с последующим поддержанием деятельности половых органов. Клеточные механизмы, посредством которых исполняются эти функции андрогенов, схематически представлены на рис.330-5. Тестостерон (Т) проникает в клетку маршрутом пассивной диффузии. Внутри клетки он может превращаться в дигидротестостерон (Д) под деяньем фермента 5a-редуктазы. Затем Т или Д связываются с цитозольным белком — рецептором андрогенов (Р). Гормонрецепторный комплекс (ТР или ДР) трансформируется таким образом, что приобретает способность связываться с ДНК (ТР или ДР) и транслоцируется в ядро, где и прикрепляется к специфическим участкам хромосом. В результате образуется новая информационная РНК и в цитоплазме клетки появляется новый белок.
Хотя тестостерон и дигидротестостерон взаимодействуют с одними и теми же рецепторами, физиологическая роль их неодинакова. Комплекс тестостерон —рецептор регулирует секрецию гонадотропинов, а также обусловливает фазу стимуляции вольфовых протоков в процессе половой дифференцировки (см. гл.333). Комплекс же дигидротестостерон — рецептор определяет наружную вирилизацию во время эмбриогенеза и главную часть андрогенного деянья при половом созревании и половой жизни взрослого мужчины, включая инициацию и поддержание сперматогенеза. Механизм разделенья этих функций тестостерона и дигидротестостерона безызвестен. Неведомы также механизмы, посредством которых эстрогены усиливают или блокируют воздействия андрогенов. Предполагают, что деяние эстрадиола опосредуется механизмом, подобным таковому для андрогенов, но с привлечением своего собственного рецепторного белка (см. гл.331).
Семенные канальцы и сперматогенез
Нормальная функция семенных канальцев зависит как от воздействия гипофиза, так и от активности прилежащих клеток Лейдига; для запуска и поддержания нормального сперматогенеза необходимы и ФСГ, и андрогены (см. рис.330-3). ФСГ действует в главном на клетки Сертоли в семенных канальцах. Заключительные содержат также специфические рецепторы андрогенов. Андрогены, по-видимому, требуются для начальной стадии сперматогенеза, тогда как ФСГ — для окончательных стадий развития сперматид. У здорового взрослого мужчины этот механизм обеспечивает образование более 200 млн сперматозоидов в сутки.
Клетка Сертоли не способна синтезировать стероидные гормоны denovo, и ее активность определяется тестостероном, диффундирующим в нее из соседних клеток Лейдига. В сертолиевых клетках, однако, тестостерон превращается в эстрадиол и дигидротестостерон. Семенные канальцы вырабатывают также пептидный гормон ингибин, который регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарной системой (см. рис.330-3). Мрачно, является ли ингибин основным физиологическим регулятором ФСГ; тестостерон и эстрадиол также могут ингибировать секрецию ФСГ, а изменив частоту импульсов ЛГРГ, можно избирательно повысить секрецию ФСГ.
Сложная система, в которой функцию семенников регулируют два гормона гипофиза, творит очень точный механизм двойного контроля, где уровень тестостерона в плазме и образование сперматозоидов оказывают обратное воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему, регулируя скорости собственной продукции (см. рис.330-3).
Оценка тестикулярной функции
Функция клеток Лейдига
Данные анамнеза и обследования.Для того чтобы оценить функции клеток Лейдига и андрогенный статус, необходимо выяснить, нет ли у новорожденного пороков развития мочеполовых путей, определить ступень полового созревания в пубертатном возрасте, скорость роста бороды и интенсивность либидо в момент обследования, силу и энергию половой функции. Недостаточность функции клеток Лейдига или деянья андрогенов в период эмбриогенеза может проявляться наличием гипоспадии, крипторхизма или микрофаллоса. Если недостаточность клеток Лейдига наблюдается до пубертатного возраста, полового созревания не происходит и у человека появляются признаки, соединяемые термином «евнухоидизм» (неименье волос на теле, плохое развитие скелетной мускулатуры, а также незаращение эпифизарных щелей), в результате чего размах рук более чем на
Содержание тестостерона и дигидротестостерона в плазме крови.Содержание тестостерона в плазме определяют с поддержкою специфического радиоиммунологического метода. Тестостерон выбрасывается в плазму импульсами каждые 60—90 мин (см. рис.330-4). Поэтому результат разового определения отклоняется от правильного среднего уровня на ±20%только в течение Уд сут. Для получения более точного представления о средней концентрации гормона надобно брать три пробы с промежутками в 15—20 мин. Пробы необязательно анализировать отдельно; можно провести одно определение в аликвоте из трех объединенных проб. Содержание тестостерона в плазме крови здоровых взрослых мужчин колеблется от 300 до 1000 нг% (3000—10 000 нг/л). Оно несколько изменяется в течение суток и в различное время года, но эти колебания не столь велики, как содержание кортизола в плазме, и не имеют значения для обычного клинического исследования. Содержание тестостерона в плазме, как верховодило, коррелирует со скоростью его секреции, определяемой маршрутом инфузии меченого гормона. Иногда для правильной интерпретации результатов определения общего уровня тестостерона в плазме нужно знать концентрацию ТеСГ. Ее определяют либо по связыванию радиоактивного андрогена, либо с поддержкою специфического радиоиммунологического метода.
В препубертатном возрасте содержание тестостерона в плазме крови мальчиков статистически выше, чем у девочек, но в обоих случаях оно колеблется в пределах 5—20 нг% (50—200 нг/л). С началом пубертата вследствие ночных выбросов гонадотропинов содержание тестостерона в плазме повышается, так что на ранних стадиях пубертата концентрации тестостерона и ЛГ ночью выше, чем днем. По мере прогрессирования пубертата содержание тестостерона в плазме повышается и днем; «взрослый» уровень устанавливается примерно к 17 годам.
Дигидротестостерон также определяют радиоиммунологически. У здоровых молодых мужчин его содержание в плазме сочиняет около 1/10 содержания тестостерона и в среднем примерно одинаково 50 нг% (500 нг/л). У пожилых мужчин с высококачественной гиперплазией предстательной железы содержание дигидротестостерона в плазме повышается, достигая в среднем 90 нг% (900 нг/л).
17-Кетостероиды мочи.Оценить функцию семенников по содержанию в моче 17-кетостероидов нельзя. Эти соединения включают основным образом слабые андрогены надпочечникового происхождения или их метаболиты, а на долю тестостерона у мужчин приходится лишь около 40% суточной продукции 17-кетостероидов.
Уровень ЛГ в плазме.Содержание ЛГ в плазме определяют с поддержкою специфического радиоиммунологического метода. Секреция ЛГ также исполняется импульсами, и перепады его концентрации в плазме превышают таковые для тестостерона. Поэтому результаты отдельных случайных определений уровня ЛГ в плазме у взрослого мужчины только в течение 1/3 сут отражают его среднюю подлинную концентрацию с точностью ±20%. И здесь анализ объединенной плазмы из трех одинаковых проб, взятых с промежутками 6—18 мин (как описано выше), ближе подходит правильной средней концентрации ЛГ. На ранних стадиях пубертата секреция ЛГ вырастает только во время сна, но у взрослых амплитуды секреторных импульсов ЛГ в периоды сна и бодрствования одинаковы. Обычно колебания концентрации ЛГ у взрослых мужчин одинаковы 26±18нг/мл (18 — стандартное отклонение, а не ошибка средней) или в пределах 5—20 мЕД/мл. В некоторых лабораториях для определения содержания биологически активного ЛГ используют интерстициальные клетки крысы. Иногда такое определение дает положительные результаты при неименьи иммунореактивного ЛГ. Низкую концентрацию тестостерона в плазме можно точно интерпретировать только при одновременном определении уровня ЛГ в плазме, и наоборот, «адекватность» данного уровня ЛГ в плазме поддается оценке только при сравненьи с содержанием тестостерона в плазме. Например, низкое содержание тестостерона на фоне низкого содержания ЛГ указывает на поражение гипоталамуса и гипофиза, тогда как низкая концентрация тестостерона в плазме при высоком уровне ЛГ свидетельствует о первичной тестикулярной недостаточности (см. гл.320).
Реакция на гонадотропную стимуляцию.До пубертата, когда содержание ЛГ и тестостерона низкое, трудно оценить функцию клеток Лейдига. В таких условиях показателем состояния этих клеток служит обычно реакция тестостерона плазмы на гонадотропную стимуляцию. У здоровых мальчиков в препубертатном возрасте после 3—5-дневного введения 1000—2000 мЕД хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) повышается уровень тестостерона в плазме примерно до 200 нг% (2000 нг/л). После начала пубертата эта реакция усиливается на ранних стадиях полового созревания и достигает максимума.
Реакция на рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона.Для оценки функциональной целостности гипофизарно-тестикулярной системы в некоторых больницах используют реакцию уровня ЛГ (и/или ФСГ) в плазме на введение рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Чувствительность гипофиза к ЛГРГ в пубертатном возрасте меняется. До пубертата содержание ЛГ и ФСГ одинаково. С началом полового созревания после введения ЛГРГ концентрация ЛГ вырастает, а ФСГ остается на том же уровне. Количество ЛГ, секретируемое после острого введения ЛГРГ, отражает, по-видимому, количество запасенного в гипофизе гормона. При подкожном или внутривенном введении здоровому мужчине 100 мкг ЛГРГ содержание ЛГ вырастает в среднем в 4—5 раз с максимумом на 30-й минуте. Однако в зависимости от индивидуальных необыкновенностей у некоторых здоровых мужчин уровень ЛГ повышается менее чем в 2 раза. Как верховодило, пиковый уровеньЛГ после однократной инъекции ЛГРГ коррелирует с базальной концентрацией гонадотропина. У больных с первичной тестикулярной недостаточностью обычно хватает определения базального уровня ЛГ, и реакция на ЛГРГ малюсенько способствует диагностике. У мужчин с поражением гипофиза или гипоталамуса реакция ЛГ на однократное введение ЛГРГ может быть как нормальной, так и нарушенной. Поэтому нормальная реакция не имеет диагностического значения ни в плане выявления таких нарушений, ни в плане разграничения патологии гипоталамуса и гипофиза. Субнормальная реакция указывает на имеющиеся нарушения, желая и ничего не разговаривает о их локализации. При обследовании мужчин с вторичным гипогонадизмом и пониженной реакцией ЛГ на однократное введение рилизинг-гормона наиболее информативной оказывается проба с ЛГРГ. Если суточные инфузии ЛГРГ в течение недели приводят к возрождению нормальной реакции ЛГ на разовую дозу рилизинг-гормона, можно предполагать гипоталамическую причину хвори.
Функция семенных канальцев
Осмотр яичек.Осмотр яичек — обязательная процедура при обследовании больного. Семенные канальцы занимают около 95% объема яичек. До пубертатного возраста длина яичек примерно одинакова
Анализ семенной жидкости.Семенную жидкость для анализа берут через 24—36 ч полового воздержания. Пробы получают маршрутом мастурбации, собирают в стеклянный сосуд и берегут не более 1 ч. В норме объем эякулята равен 2—6 мл. Сразу же после эякуляции семенная жидкость коагулирует, а через 15—30 мин разжижается. Подвижность сперматозоидов следует расценивать в неразведенной семенной жидкости: более 60% их обязаны быть подвижными и иметь нормальную морфологию. Считают, что в норме в 1 мл эякулята обязано содержаться более 20 млн сперматозоидов, а их общее число в эякуляте превышать 60 млн, но главное затруднение в интерпретации результатов анализов семенной жидкости связано с установлением минимально достаточного количества эякулята. Некоторые мужчины с малым числом сперматозоидов оказываются тем не менее фертильными. Такая неопределенность в отношении нижней границы нормального количества сперматозоидов, процента подвижных клеток и процента нормальных форм в способной к оплодотворению семенной жидкости имеет двоякую причину. Во-первых, преходящее изменение числа сперматозоидов вызывают многие факторы и у мужчины со спермой сомнительного качества необходимо провести анализ трех или больше эякулятов, чтобы выяснить, постоянны или временны обнаруженные отклонения от нормы. Во-вторых, рутинный анализ семенной жидкости не дает представления о функциональном состоянии сперматозоидов. Желая разработаны методы оценки проникновения сперматозоидов через слизь шейки матки коровы и в лишенную блещущей оболочки яйцеклетку хомяка, они еще недостаточно стандартизованы, чтобы применяться в широкой практике.
Содержание ФСГ в плазме. Содержание ФСГ в плазме, определяемое специфическим радиоиммунологическим методом, обнаруживает обратную корреляцию со сперматогенезом. У здоровых взрослых мужчин содержание ФСГ в плазме в среднем сочиняет 102±55 нг/мл (55 — стандартное отклонение), т. е. колеблется в пределах 5—20 мМЕ/мл. У мужчин с интактной гипоталамо-гипофизарной системой при тяжелом повреждении зародышевого эпителия уровень ФСГ вырастает.
Биопсия яичек.В отдельных случаях олигоспермии и азооспермии биопсия яичек позволяет уточнить диагноз и оценить возможность терапии, например, неименье патологии в биоптате и нормальное содержание ФСГ у мужчин с азооспермией указывает на закупорку семявыносящего протока, которую можно попытаться устранить хирургическим маршрутом. Культивирование биопсийного материала с последующим анализом кариотипа необходимо для идентификации тех случаев синдрома Клайнфелтера, обусловленного хромосомным мозаицизмом, при которых нарушение локализуется в яичках. После биопсии яичек часто наблюдается временное убавление числа сперматозоидов, но длительных отрицательных последствий эта процедура не имеет.
Эстрогенная функция
Осмотр молочных желез.Увеличение молочных желез (гинекомастия)— наиболее характерный признак феминизации у мужчин (см. гл.322). Увеличение молочных желез у мужчин обусловливается пролиферацией железистой ткани. Для выявления гинекомастии больного нужно обследовать в положении сидя, сжимая железистую ткань пальцами. Попытки нащупать эту ткань ладонью, когда больной находится в положении лежа, могут не дать результата на ранних стадиях или при незначительном увеличении молочных желез. У тучных мужчин нужно стараться определить края железистой ткани, отграничивающие ее от жировой ткани грудной стенки.
Содержание эстрогенов в плазме.У здоровых мужчин великая часть эстрадиола и весь эстрон образуются в результате ароматизации андрогенов плазмы вне яичек. В норме содержание эстрадиола в плазме обычно не достигает 50 пг/мл; эстрона несколько больше, но, как верховодило, не превышает 80 пг/мл. Повышенное образование эстрогенов и увеличение их содержания в плазме может быть следствием повышения концентрации предшественников (при заболеваниях печени или надпочечников), усиления периферической ароматизации (при ожирении) или увеличения их продукции тестикулами (опухоли яичек или резистентность к андрогенам).
Стадии нормального функционирования яичек
Половую жизнь мужчины можно разделить на стадии в соответствии с уровнем тестостерона в плазме (рис.330-6). У зародыша мужского пола образование тестостерона начинается примерно на 7-й неделе беременности. Вскоре содержание тестостерона в плазме достигает высокого уровня, который на поздних сроках беременности снижается, и к моменту рождения плода концентрация тестостерона в плазме у мальчиков лишь незначительно выше, чем у девочек. После рождения содержание тестостерона у мальчиков начинает прытко повышаться, остается на этом уровне примерно в течение 3 мес и понижается к годовалому возрасту. Затем до наступления пубертата концентрация гормона удерживается на низком уровне (у мальчиков несколько выше, чем у девочек), а потом у мальчиков начинает вырастать, достигая нормы взрослого мужчины примерно к 17 годам. У взрослых лиц средний уровень тестостерона в плазме остается более или менее постоянным до 60 лет, в последующем постепенно снижаясь. Число сперматозоидов, достаточное для размножения, достигается только на третьей, или «зрелой», стадии половой жизни мужчины. Физиологическое значение функции тестикул, одинаково как и патологические последствия ее нарушения, неодинаковы в зависимости от возраста. Половая дифференцировка по мужскому типу в процессе эмбриогенеза рассматривается в гл.333. Роль неонатального
Рис.330-6. Стадии половой жизни мужчины. (Из Griffin and Wilson,1980.)
всплеска образования тестостерона в течение первого года жизни остается мрачной. Основное внимание в этой главе уделяется патофизиологии яичек в пубертатном возрасте, зрелости и старости.
Нарушения функции яичек
Половое созревание
Факторы, определяющие наступление полового созревания, выучены недостаточно и могут быть связаны с активностью гипоталамо-гипофизарной системы, яичек или надпочечников. В препубертатном возрасте гипофиз секретирует малое количество гонадотропинов, причем эта секреция контролируется, по-видимому, яичками, так как кастрация в этом возрасте приводит к повышению содержания гонадотропинов в плазме. Это свидетельствует о чрезвычайно высокой чувствительности механизма отрицательной обратной связи в регуляции секреции гонадотропинов к маленькому количеству тестостерона в крови в препубертатном возрасте. Начало полового созревания проявляется связанными всплесками секреции гонадотропинов во сне. На более поздних стадиях этого периода усиленные выбросы ЛГ и ФСГ наблюдаются в любое время суток. Таким образом, при половом созревании гипоталамо-гипофизарная система становится менее чувствительной к регуляции по механизму обратной связи, что обусловливает повышение среднего уровня тестостерона в плазме, созревание яичек и начало сперматогенеза. Считают, что повышение секреции гонадотропинов происходит как в результате усиления выброса ЛГРГ, так и увеличения чувствительности гипофиза к ЛГРГ. Содержание в плазме биологически активного ЛГ вырастает даже больше, чем уровень иммунореактивного гормона. Остальные анатомические и функциональные изменения в пубертатном возрасте обусловлены повышением содержания тестостерона в плазме. Созревание акцессорных органов мужской системы размножения (половой член, предстательная железа, семенные пузырьки и придатки яичек) примерно на 25% определяется задержкой азота в организме под действием андрогенов в период полового созревания. Отличительный рост волос включает появление усов, бороды, волос на туловище, конечностях и вокруг анального отверстия, а также лобковое оволосение вверх в виде ромба. Подмышечное и лобковое оволосение начинается под воздействием надпочечниковых андрогенов, но усиливается андрогенами яичек. Гортань увеличивается, а голосовые вязки утолщаются, что приводит к снижению тембра гласа. Ускоряется рост тела в длину в сочетании с увеличением массы мышц и соединительной ткани; на это расходуется главная часть удерживаемого в период полового созревания азота. Чувствительные к андрогенам мышцы расположены основным образом на груди и плечах. Кроме того, увеличивается гематокритное число. Эти разнородные опосредуемые андрогенами процессы роста и развития имеют определенный предел, так что после завершения полового созревания введение даже фармакологических доз андрогенов не вызывает последующих изменений. Весь процесс начинается с увеличения размеров яичек в 11—12-летнем возрасте и продолжается, как верховодило, около 5 лет, желая некоторые признаки вирилизации, такие как рост волос на груди, могут нарастать еще в течение 10 лет и более.
Процессы мужского полового созревания варьируют по срокам начала, длительности и последовательности. Главная проблема в патологии пубертатного возраста —это разграничение случаев правильного неименья или преждевременного полового созревания от крайних вариантов нормы. Такому разделению способствуют критерии корреляции анатомических и иных признаков полового созревания с хронологическим возрастом (см. Marshall a. Tanner).
Преждевременное половое созревание.Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки подходят фенотипу, т. е. вирилизация у мальчиков, называются изосексуальным преждевременным половым созреванием. Под гетеросексуальным преждевременным половым созреванием разумеют феминизирующие синдромы, встречающиеся у мальчиков на ранних стадиях полового развития.
Изосексуальное преждевременное половое созревание.Половое созревание у мальчиков до 9 лет считают патологией. Правильное преждевременное половое созревание, или полное изосексуальное преждевременное половое созревание, имеет место тогда, когда наблюдаются и преждевременная вирилизация, и преждевременный сперматогенез. В тех же случаях, когда преждевременная вирилизация не сопровождается сперматогенезом, разговаривают о преждевременном псевдопубертате, или неполном изосексуальном преждевременном половом созревании. Заключительнее указывает на то, что образование андрогенов обусловлено не преждевременной активацией гипоталамо-гипофизарной системы, а иными причинами. На практике эти различия стираются, так как при чистых вирилизирующих синдромах может вторично активироваться секреция гонадотропинов, что приведет к началу сперматогенеза. Более того, продукция андрогенов в яичках, например при опухолях из клеток Лейдига, обусловливает появление локальных участков сперматогенеза, вокруг опухоли и, таким образом, вызывает образование некоторого количества сперматозоидов. Поэтому мы предпочитаем разделять патологию пубертатного возраста на два состояния: вирилизирующие синдромы (при которых активность гипоталамо-гипофизарной системы подходит возрасту) и преждевременная активация гипоталамо-гипофизарной системы.
Вирилизирующие синдромы могут обусловливаться опухолями из клеток Лейдига, опухолями, секретирующими хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), опухолями надпочечников, врожденной гиперплазией надпочечников (чаще всего при недостаточности 21-гидроксилазы), введением андрогенов извне или гиперплазией клеток Лейдига. Во всех этих ситуациях уровень тестостерона в плазме оказывается чрезмерно высоким для данного возраста. Опухоли из клеток Лейдига у детей встречаются редко, но их всегда следует подозревать при обнаружении разницы в размерах яичек (см. гл.297). Вирилизирующие опухоли надпочечников сопровождаются обычно продукцией великих количеств надпочечниковых андрогенов (в главном андростендиона и дегидроэпиандростерона, часть которых превращается в тестостерон) и, следовательно, повышением экскреции 17-кетостероидов. Введение глюкокортикоидов не снижает экскреции 17-кетостероидов до нормы ни при тестикулярных, ни при надпочечниковых опухолях. В отличие от этого при врожденной гиперплазии надпочечников такое лечение прытко снижает экскрецию 17-кетостероидов. Врожденная гиперплазия надпочечников приводит к повышению уровня 17-гидроксипрогестерона и в результате — к повышению уровней андрогенов (см. гл.325 и 333). При этом заболевании может вторично усиливаться секреция гонадотропинов, что вызовет правильное преждевременное половое развитие,
Независимое от гонадотропинов преждевременное половое созревание у мальчиков может быть результатом автономной гиперплазии клеток Лейдига даже без формирования опухоли. Эта патология наследуется сыном как мужской аутосомный признак либо от отца, либо от матери, которая является бессимптомным носителем. Вирилизация начинается обычно в возрасте 2 лет. Содержание тестостерона повышено и часто достигает границ нормы взрослых мужчин. Однако содержание иммунореактивного и биологически активного ЛГ, одинаково как и реакция на ЛГРГ, остается на препубертатном уровне. Раньше многих таких детей ложно относили к больным с правильным преждевременным половым развитием, так как у них наблюдали и сперматогенез.