ГЛАВА 328. ЛАКТАТ-АЦИДОЗ
Дэниел У. Фостер (DanielW. Foster)
Лактат-ацидоз — распространенное состояние. Он обусловлен тем, что во всех случаях, когда оксигенация недостаточна для обеспечения энергетических потребностей, молочная кислота в скелетных мышцах и иных тканях образуется с повышенной скоростью. Таким образом, лактат-ацидоз представляет собой общий окончательный результат любых заболеваний, сопровождающихся циркуляторным коллапсом или гипоксией. Лактат-ацидоз может возникать и в неимение явной гипоксии тканей. В большинстве случаев его причину удается выяснить, но распознают и «идиопатический» лактат-ацидоз.
Биохимические основы.В тесном смысле биологическую жизнь можно определить как способность генерировать макроэргические фосфатные связи внутри клетки. Наиболее важным макроэргическим соединением является аденозинтрифосфат (АТФ), но и иные нуклеотиды, например гуанозитрифосфат, также играют существенную роль. Структура и функция любой ткани организма прямо или косвенно зависят от АТФ или эквивалентных макроэргических нуклеотидов. При гипоксии ткани АТФ не может образовываться в нужных количествах и возникает лактат-ацидоз. Он являеется метаболическим следствием активации запасной системы образования АТФ при нарушении главного энергопродуцирующего пути. Нормальный механизм генерации АТФ в аэробных условиях показан на рис.328-1. При окислении субстратов, таких как свободные жирные кислоты или глюкоза, до ацетил-КоА входящие в их состав атомы водорода переносятся на никотинамидаденин-динуклеотид (НАД) с образованием восстановленной формы пиридиннуклеотида (НАД•Н). Окисление ацетил-КоА до СО, в цикле Кребса также приводит к образованию НАД*Н. Главное количество НАД«Н образуется вмитохондриях, где происходит окисление жирных кислот и локализованы ферменты цикла трикарбоновых кислот; цитозольный НАД•Н обязан попадать в митохондрии с подмогою «челночных» систем, поскольку он не может непосредственно проникнуть через внутреннюю митохондриальную мембрану. В пребываньи кислорода НАД•Н окисляется цепью транспорта электронов; окончательным продуктом является вода («метаболическая вода»). На каждый моль НАД•Н, проходящий через последовательность цитохромов, образуется2—3моля АТФ. При нормальном содержании кислорода в тканях и высоких запасах АТФ скорость распада гликогена и окисления глюкозы малюсенька (пастеровский эффект). И наоборот, при низком содержании кислорода запасы АТФ убавляются и распад гликогена и гликолиз активируются.
Рис.328-1. Схема аэробного метаболизма.
Клеточные «отсеки» не указаны. Гликолиз протекает в цитозоле, тогда как ферменты окисления жирных кислот и цикла Кребса локализуются в митохондриях. Пунктирные линии значат, что в присутствии кислорода гликогенолиз и гликолиз заторможены (см. текст).
Рис.328-2. Фосфофруктокиназа и гликолиз. Знак «минус» значит ингибирование, знак «плюс»— активацию (см. текст).
Регуляция гликолиза исполняется в главном ферментом фосфофруктокиназой (ФФК). Как показано на рис.328-2, этот фермент катализирует превращение фруктозо-6-фосфата во фруктозо-1, 6-дифосфат. Активность ФФК регулируется несколькими аллостерическими модуляторами. В мышцах и иных тканях основным физиологическим ингибитором является АТФ, а сильным активатором — АМФ. В печени основным регулятором ФФК служит фруктозо-2,6-дифосфат (см. гл.327). При нормальной концентрации фруктозо-2,6-дифосфата скорость гликолиза (глюкозо-6-фосфат ®пируват) высока, а глюконеогенез (пируват ®глюкозо-6-фосфат) заторможен. В мышцах концентрация фруктозо-2,6-дифосфата малюсенька, и здесь он, как считают, не играет основной регулирующей роли. Концентрация фруктозо-2,6-дифосфата в печени при гипоксии падает, и метаболизм гепатоцитов сдвигается, таким образом, в сторону глюконеогенеза. Эта адаптивная реакция способствует поглощению и утилизации лактата в условиях, когда ускоряется его образование вне печени. Сокращение мышцы активирует распад гликогена и продукцию молочной кислоты, но парадоксально, что концентрация фруктозо-2,6-фосфата при сокращении снижается. Это подтверждает точку зрения о том, что активность фосфофруктокиназы и гликолиз в мышце регулируются в главном отношением АТФ/АМФ, а не фруктозо-2,6-дифосфатом.
Последовательность событий, возникающих при гипоксии ткани, схематически представлена на рис.328-3. Когда кровоток в периферических тканях снижается настолько, что количество кислорода становится меньше, чем необходимо для удовлетворения энергетических потребностей, поток электронов по цепи их транспорта нарушается или блокируется (все цитохромы оказываются восстановленными). Из-за этого блока НАД•Н, который продолжает образовываться до заключительней минуты, не может быть окислен, что приводит к росту отношения НАД•Н/НАД как в митохондриях, так и в цитозоле. В результате все равновесные реакции, в которых роль кофактора играет НАД•Н, сдвигаются в сторону возобновленья (например, оксалоацетат ®малат, пируват ®лактат), замедляя поток субстратов через многие критические пункты. Кроме того, в таких условиях не происходит синтеза АТФ и его концентрация в ткани снижается. Соответственно увеличивается уровень АДФ и АМФ. В результате активируется фосфофруктокиназа, что ускоряет распад гликогена и окисление глюкозы. Ускорение гликолиза приводит к гипепродукции пировиноградной кислоты, которая из-за повышенного содержания в клетке НАД•Н восстанавливается в молочную кислоту. Проще разговаривая, ацидоз при тканевой гипоксии обусловлен превращением нейтрального субстрата гликоген/глюкоза в сильную пировиноградную кислоту. Это именно лактат-ацидоз, так как высокое отношение НАД•Н/НАД сдвигает лактатдегидрогеназную реакцию вправо. Перечисленные изменения показаны на рис.328-4.
Рис.328-3. Схема анаэробного метаболизма.
Заштрихованными кубиками показаны пункты метаболической блокады, обусловленной недостаточным поступлением кислорода в ткани и высоким отношением НАДН/НАД. Жирными стрелками показано ускорение гликогенолиза, гликолиза и образования лактата. Гликолиз длится, несмотря на высокое отношение НАДН/НАД в цитозоле, потому, что при образовании каждой молекулы лактата высвобождается одна молекула НАД (используемая в глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназной реакции).
Рис.328-4. Схема биохимических механизмов лактацидоза.
Даже при нормальном снабжении кислородом в некоторых тканях организма человека продуцируется лактат. Он попадает в печень, где вступает на путь глюконеогенеза, превращаясь в глюкозу (цикл Кори). Снижение поглощения лактата печенью, несомненно, играет роль в патогенезе лактат-ацидоза (неподражаемо у больных с сосудистым коллапсом, тяжелым поражением клеток печени или недостаточностью ферментов глюконеогенеза), но выраженный ацидоз, возможно, невероятен без гиперпродукции лактата на периферии. Все ли ткани при лактат-ацидозе продуцируют избыточные количества лактата или только некоторые, неизвестно.
Теоретически ускорение гликолиза, вызываемое гипоксией, можно осматривать как альтернативную систему продукции АТФ в условиях нарушения нормального митохондриального механизма. Однако система гликолиза неэффективна. Один моль глюкозы, образующейся из гликогена и полностью окисляющейся в цикле Кребса, дает 37 молей АТФ, тогда как выход АТФ при превращении гликогена в пируват сочиняет только 3 моля. Тем не менее на краткое время гликолитическая продукция АТФ может оказаться жизненно важной.
Клинические проявления.Лактат-ацидоз проявляется тошнотой, рвотой, возбуждением и дыханием типа Куссмауля, иногда наступает ступор или кома. Huckabee, который в
Простой способ расчета «избытка лактата» показан на рис.328-5. В среднем уровень лактата в венозной крови в норме сочиняет около
Cohenи Woodsпредложили классификацию лактат-ацидоза, основанную не на величине отношения лактат/пируват, а на клинических проявлениях (табл.328-1). Лактат-ацидоз типа А обусловлен недостаточной перфузией или оксигенацией тканей. В эту группу входят большинство больных с лактат-ацидозом. Причиной чаще всего служит сосудис-
Рис.328-5. Концепция излишка лактата (ИЛ).
Литерами Л3 и П3 обозначены концентрации лактата и пирувата соответственно в плазме больного, а материалами Л3 и П3— средние концентрации этих соединений у здоровых лиц.
1При определении содержания лактата и пирувата необходимо соблюдать меры предосторожности: пробы обязаны храниться на льду, а эритроциты (которые продуцируют лактат) нужно отделять немедленно.
Таблица 328-1.Некоторые причины лактат-ацидоза
А. Лактат-ацидоз при гипоксии
1.Интенсивная работа мышц (судороги, охлаждение)
2.Недостаточная перфузия или оксигенация тканей любой этиологии1 Б. Лактат-ацидоз без видимой гипоксии
1.Системные клинические состояния [алкалоз (дыхательный или метаболический); декомпенсированный сахарный диабет; лейкемия, лимфома, иные злокачественные процессы; тяжелые поражения печени; недостаточность тиамина]
2.Фармакологические вещества, гормоны, токсины (фенформин и иные бигуаниды; салицилаты; нитропруссид натрия; этанол; адреналин, глюкагон; фруктоза, сорбитол)
3.Ферментативные нарушения (глюкозо-6-фосфатаза; фруктозо-1,6-дифосфатаза; пируваткарбоксилаза; пируватдегидрогеназа; невыясненные нарушения в цикле трикарбоновых кислот)
4.Некоторые первичные миопатии
5.Идиопатический лактат-ацидоз
1Чаще всего причинами нарушения перфузии и оксигенации служат инфаркт миокарда, сепсис, кровотечение, снижение объема жидкости, легочная эмболия и сердечная недостаточность. Гораздо реже отмечают гипоксию, обусловленную тяжелыми легочными заболеваниями, хронической анемией, вдыханием угарного газа и отравлением цианидами. ПоСоЬеп a. Woods,1976.
тый коллапс, и любое состояние, водящее к шоку (например, инфаркт миокарда, эмболия легких, кровотечение, септицемия, отравление), способно вызвать лактат-ацидоз. Гипоксии при этом может и не быть. Главно отметить, что ухудшение перфузии тканей иногда происходит и без выраженного снижения артериального давления. Физиологический лактат-ацидоз возникает всегда, когда при работе мышц создается кислородный долг. Эквивалентом этого состояния в патологии является лактат-ацидоз, вызываемый судорогами или охлаждением с долгой дрожью. У всех больных с лактат-ацидозом типа А отмечают «избыток лактата» (по терминологии Huckabee).
У больных с лактат-ацидозом типа Б концентрация лактата в крови повышена, но признаков снижения перфузии тканей нет. Ацидоз может быть тяжелым, легким или его может вообще не быть. В крови возможно повышение содержания и лактата, и пирувата, но при тяжелом ацидозе отношение лактат/пируват подрастает. К системным клиническим состояниям, характеризующимся повышением уровня лактата в крови, относятся некомпенсированный сахарный диабет, тяжелые поражения печени, лейкоз, недостаточность тиамина и метаболический или дыхательный алкалоз. Лактат-ацидоз часто возникает у больных диабетом при лечении бигуанидами. Поэтому Управление санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментов США изъяло фенформин из клинической практики. Этот синдром возникает также при применении нитропруссида, передозировке адреналина и в отдельных случаях интоксикации иными веществами. Большинство заключительных, бесспорно, вызывает гипоксию или шок, и поэтому подходящие больные обязаны быть отнесены к типу А. В качестве причины лактат-ацидоза часто нарекают этанол, но в действительности он редко вызывает этот синдром. Окисление этанола печенью обусловливает высокое отношение НАД•Н/НАД в клетках и, по всей вероятности, блокирует обратное превращение лактата (и аланина) в глюкозу. Дети с недостаточностью ферментов гликолиза —глюконеогенеза —цикла трикарбоновых кислот неподражаемо предрасположены к лактат-ацидозу и часто гибнут. При некоторых первичных миопатиях, характеризующихся патологией митохондрий, встречается рецидивирующий лактат-ацидоз. Для митохондриальных миопатий типичны «рвано-красные волокна» при модифицированной окраске по Гомори и необыкновенной формы митохондрии (см. гл.355). Причиной лактат-ацидоза служат, возможно, разнородные нарушения в цепи транспорта электронов обусловливающие невозможность образования АТФ при повышении потребностей в нем, например, при физической нагрузке. В большинстве случаев так именуемого идиопатического лактат-ацидоза, быстрее всего, также имеют место какие-то изменения митохондрий.
Патофизиологические механизмы накопления лактата при иных формах заболевания типа Б варьируют и зачастую недостаточно выучены. Основной причиной может быть снижение печеночного поглощения лактата, связанное с ферментативными нарушениями или злоупотреблением алкоголем; например, умеренное повышение продукции лактата под воздействием гормонов или физической нагрузки в условиях ограниченной способности печени экстрагировать лактат из крови приведет к ацидозу. Фармакологические вещества, которые не убавляют перфузии тканей, каким-то образом, возможно, изменяют функцию митохондрий Такие гормоны, как глюкагон и адреналин, повышают уровень лактата, стимулируя гликолиз. При лейкозе, по-видимому, происходит как непосредственная гиперпродукция лактата массой лейкоцитов, так и увеличение вязкости крови, что ограничивает капиллярный кровоток.
Большинство состояний типа Б сопровождается лишь умеренной лактацидемией, и для развития ацидоза нужны дополнительные стимулы. К заключительным могут относиться инфекции дегидратация, убавленье объема крови, голодание или чрезмерная физическая нагрузка. Легкое нарушение перфузии тканей (недостаточное, чтобы отнести заболевание к типу А), вызываемое перечисленными факторами, усугубляет основной патологический процесс; развивается выраженный ацидоз.
Диагностика.Диагноз лактат-ацидоза ставят при наличии веского метаболического ацидоза и настолько высокой концентрации лактата, которая могла бы быть основной причиной снижения содержания бикарбоната в плазме крови. Как управляло, рН артериальной крови обязан быть ниже 7,2, а концентрация лактата в плазме — больше
Лактат-ацидоз следует подозревать всякий раз, когда метаболический ацидоз сопровождается наличием «анионной щели», но причина неименья анионов остается мрачной. «Анионную щель» можно рассчитать несколькими способами; простейший из них следующий-[Na+]—([Cl–]+ [НСО3–]). В норме этот показатель колеблется от 8 до 16 мМ/л, в среднем около 12 мМ/л. Четырьмя наиболее распространенны ми причинами метаболического ацидоза с «анионной щелью» являются диабетический или алкогольный кетоацидоз, уремический ацидоз, лактат-ацидоз и ацидоз, вызываемый приемом токсических веществ (салицилаты метанол, этиленгликоль, паральдегид). Таким образом, в неимение кетоацидоза и уремии, а также каких-либо указаний на отравление вероятность того, что метaбoлический ацидоз со веской «анионной щелью» обусловлен лактат-ацидозом, становится достаточно большой.
ЛечениеЕсли лактат-ацидоз вызван шоком или гипоксией, коррекция этих состоянии приводит и к исчезновению вторичного ацидоза. Традиционное лечение предусматривает также внутривенное введение великих количеств бикарбоната натрия. Сомнения в оправданности такого подхода связаны с экспериментальными данными о неблагоприятном эффекте бикарбонатной терапии у собак с лактат-ацидозом, вызванным гипоксией. Значение этих данных для человека мрачно, желая лечение бикарбонатом и не очень эффективно Пока в этом вопросе нет ясности, лечение целесообразно начинать с инфузии 1—2 л 0,9% солевого раствора для увеличения объема жидкости в организме, а затем уже, если не наступит улучшения, переходить на инфузию бикарбоната. Показания к применению бикарбоната основаны на том, что тяжелый и долгий ацидоз сам по себе может вызывать сосудистый коллапс. Растворы бикарбоната готовят следующим образом: для получения изотонического раствора 150 мл (3 флакона по 50 мл) бикарбоната натрия (1 ммоль/мл) добавить к 850 мл стерильной дистиллированной воды. В некоторых случаях могут потребоваться гипертонические (5%) растворы, которые имеются в продаже.
У лиц пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек введение великих объемов бикарбоната может вызвать перегрузку жидкостью. Когда дефицит жидкости полностью ликвидирован, наряду с интенсивной ощелачивающей терапией следует вводить диуретики. Иногда для профилактики отека легких требуется перитонеальный диализ или гемодиализ с использованием гипертонических растворов, тогда как для коррекции лактат-ацидоза диализ не показан.
Успешно скорригировать лактат-ацидоз у человека удалось дихлорацетатом. Считается, что это вещество стимулирует окисление пирувата и лактата маршрутом активации пируватдегидрогеназной реакции. Желая при долгом применении дихлорацетат вызывает полиневропатию, повреждение тестикул, катаракты и нарушения метаболизма оксалатов, Stacpooleи сотр. не отметили серьезных токсических последствий при однократном его введении в дозе 50 мг/кг массы тела. Эффект одной дозы сохраняется в течение нескольких часов. К раскаянию, несмотря на убавленье ацидоза, большинство больных все же погибли. Это могло бы подтверждать точку зрения, сообразно которой лактат-ацидоз служит предсказателем надвигающейся смерти от какого-либо тяжелого заболевания, а не основной ее причиной. Для оценки возможности применения дихлорацетата в больнице необходимы последующие исследования.