ГЛАВА 325 ХВОРИ КОЖУРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхи (Gordon H. Williams, Robert К. Diuhy)

Биохимия и физиология стероидов

Номенклатура стероидов.Структурной основой стероидов служит циклопентенпергидрофенантрановое ядро, состоящее из трех 6-углеродных гексановых колец и одного 5-углеродного пентанового кольца (D, на рис.325-1). Углеродные атомы номеруются в пос­ледовательности, начиная с кольца А (рис.325-1). Стероиды коркового вещества надпо­чечников содержат 19 или 21 атом углерода. С19-стероиды в положениях С-18 и С-19 име­ют метильные группы. Если в проложении С-17 С19-стероидов присутствует кетоновая груп­па, они именуются 17-кетостероидами. С19-стероиды владеют предпочтительно андрогенной активностью. С21-стероиды содержат боковую цепь из двух атомов углерода (С-20 и С-21), присоединенную к С-17, и метильные группы в положениях С-18 и С-19. При наличии у С21-стероидов гидроксильной группы в положении С-17 они именуются 17-гидроксикортикостероидами, или 17-гидроксикортикоидами. С21-стероиды владеют либо глюкокортикоидной, либо минералокортикоидной актив­ностью. Глюкокортикоиды действуют предпочтительно на межуточный размен, а минералокортикоиды — на метаболизм натрия и калия.

Биосинтез стероидов. Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с едой, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три главных пути био­синтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и надпочечниковых андрогенов (дегид­роэпиандростерон). Различные гормоны синтезируются в разных зонах кожуры надпочеч­ников. Это отражает способность ферментов зоны определенным образом трансформиро­вать и гидроксилировать стероиды (рис.325-2). Внешняя (клубочковая) зона участвует предпочтительно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза кортизола и андрогенов.

Транспорт стероидов.Некоторые стероидные гормоны, например тестостерон и кор­тизол, содержатся в крови, будучи в веской ступени связанными с белками плазмы. Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. Свободным кортизолом нарекают то его количество, которое не связано с белками и владеет физиологической активностью. Поэтому он представляет

Рис.325-1. Главная структура и номенклатура стероидов.

собой форму гормона, непосредственно действующую на ткани. В норме на долю свобод­ного кортизола приходится менее 5% его количества, присутствующего в крови. Диализируемая фракция сочиняет 0,7—1,0 мкг/дл (7—10 мкг/л). В почечных клубочках фильтруют­ся только несвязанный кортизол и его метаболиты. При состояниях, характеризующихся гиперсекрецией кортизола, по мере увеличения несвязанной фракции гормона в плазме вырастает и экскреция свободного стероида с мочой. Белково-связанным кор­тизолом нарекают гормон, обратимо связанный с циркулирующими в плазме белка­ми. В плазме присутствуют две кортизолсвязывающие системы. Одна из них, владеющая высоким сродством и низкой емкостью, представляет собой альфа,-глобулин, носящий на­звание транскортин, или кортизолсвязывающийглобулин (КСГ), а вторая — с низким сродством и высокой емкостью — альбумин. КСГ у здорового челове­ка может связывать 20—25 мкг кортизола на 100 мл плазмы. Когда концентрация корти­зола превышает этот уровень, излишек частично связывается альбумином, но великая его часть остается свободной. Уровень КСГ увеличивается при состояниях, характеризующихся высоким содержанием эстрогенов (например, при беременности или приеме пероральных контрацептивов). Повышение уровня КСГ сопровождается параллельным ростом содер­жания белково-связанного кортизола, и в результате увеличивается общая концентрация кортизола в плазме. Однако уровень свободного кортизола, по-видимому, остается нор­мальным, а признаки и симптомы излишка глюкокортикоидов отсутствуют. Большинство синтетических аналогов глюкокортикоидов связываются с КСГ менее эффективно (при­мерно 70% связывания). Это может объяснить способность некоторых из них уже в низких порциях вызывать побочные кушингоидные эффекты. Метаболиты кортизола не

Рис.325-2. Пути биосинтеза стероидов в надпочечниках; главные пути образования ми­нералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов.

Буквы и цифры в кружочках означают отдельные ферменты: De— фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина; 3b—Зb-ол-дегидрогеназа с D^4,5-изомеразой;11 — С-11-гидроксилаза;17 — С-17-гидроксилаза; 21 — С-21 -гидроксилаза.

владеют биологической активностью и лишь слабо связываются с циркулирующими бел­ками плазмы.

Альдостерон связан с белками в меньшей ступени, чем тестостерон или кортизол, и ультрафильтрат плазмы содержит 50% присутствующего в ней альдостерона. Ограничен­ное связывание альдостерона белками плазмы имеет значение для метаболизма этого гор­мона.

Метаболизм и экскреция стероидов. Глюкокортикоиды.Суточная секреция кортизола сочиняет 15—30 мг и владеет выраженным диурнальным ритмом. Объем распределения кортизола в жидких средах организма примерно подходит общему про­странству внеклеточной жидкости. Общая концентрация кортизола в плазме в утренние часы — около 15 мкг/дл (150 мкг/л), причем более 90% его находится в белково-связанной фракции. Концентрация кортизола в плазме зависит от скорости его секреции, скорости инактивации и скорости экскреции свободного кортизола. Инактивация стероидов проис­ходит в главном в печени и содержится в возобновлении кольца А и конъюгировании восстановленных продуктов с глюкуроновой кислотой по С-3-положению с образованием водорастворимых соединений. При участии 11-дегидрогеназной системы кортизол пре­вращается в неактивный кортизон. На активность этой системы влияет уровень тирео­идных гормонов в крови: при гипертиреозе окислительная реакция усиливается.

Минералокортикоиды.У здорового человека, употребляющего нормальные количества соли, средняя суточная секреция альдостерона сочиняет 50—250 мкг, а кон­центрация в плазме — 5— 15 нг/дл (50— 150 нг/л). Поскольку альдостерон лишь слабо свя­зывается с белками, объем его распределения больше, чем у кортизола, и сочиняет при­мерно 35л. В норме за один пассаж через печень инактивируется более 75% присутствую­щего в крови альдостерона. Это происходит за счет возрожденья кольца А и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Однако при некоторых состояниях (например, при за­стойной сердечной недостаточности) инактивация альдостерона убавляется.

От 7 до 15% альдостерона выводится с мочой в виде глюкуроидного конъюгата, из которого через некоторое время при рН 1 высвобождается свободный альдостерон. Этот кислотолабильный конъюгат образуется в печени и почках. В условиях уме­ренного потребления соли суточная экскреция кислотолабильного конъюгата сочиняет 2—20 мкг, экскреция восстановленного производного — 25—35 мкг, экскреция неконъ­югированного и невосстановленного свободного альдостерона — 0,2—0,6 мкг.

Надпочечниковые андрогены

Основным андрогеном, секретируемым надпочечниками, является дегидроэпиандрос­терон (ДГЭА) и его С-3-эфир с серной кислотой. За сутки секретируется 15—30 мг этих соединений. В маленьких количествах секретируются также 11b-андростендион,11b-гидроксиандростендион и тестостерон. ДГЭА служит основным предшественником 17-кетостероидов мочи. Две трети их количества, выявляемого в моче мужчин, образуется при мета­болизме надпочечниковых стероидов, а оставшаяся треть — из андрогенов семенников. У женщин 17-кетостероиды мочи почти полностью имеют надпочечниковое происхож­дение.

Физиология АКТГ.Кортикотропин (АКТГ, см. гл.321) представляет собой неразвет­вленный полипептид, содержащий 39 аминокислот. АКТГ и ряд иных пептидов (липот­ропины, эндорфины и меланоцитстимулирующие гормоны) образуются из более крупной молекулы предшественника проопиомеланокортина (ПОМ К, см. гл.69 и 321, а также рис. 325-3) с мол. массой 31 000. АКТГ синтезируется и накапливается в клетках передней доли гипофиза. Базофильное окрашивание кортикотрофов — это результат гликозилирования АКТГ и родственных ему пептидов. Главной потенциал кортикотропного деяния АКТГ сосредоточен в меньших полипептидных фрагментах: N-концевая структура из 18 амино­кислот хранит всю биологическую активность, а еще более краткие N-концевые фраг­менты владеют частичной биологической активностью АКТГ. Секреция АКТГ и родствен­ных пептидов передней долей гипофиза контролируется «кортикотропин-рилизинг-центром», расположенным в срединном возвышении гипоталамуса, при стимуляции которого выделяется пептид, содержащий 41 аминокислоту (кортикотропин-рилизинг-гормон, КРГ); этот пептид поступает через портальный кровоток ножки гипофиза в его переднюю долю, где вызывает секрецию АКТГ (рис.325-4). В эквимолярных концентрациях с АКТГ секре­тируется и ряд родственных ему пептидов, таких как b-липотропин (b-ЛПГ), что свиде­тельствует об их ферментативном отщеплении от предшественника (ПОМК) до начала или

Рис.325-3. Схематическое изображение вероятной структуры молекулы проопиомеланокортинасмол.массой 31000. (По D. Т. Krieger,J. В. Martin,N. Engl.J. Med.,304:880, 1981. С разрешения New England Journal of Medicine.)

Рис.325-4. Ось гипоталамус —гипофиз —надпочечники.

Основные пункты замыкания обратной связи в механизме регуляции уровня кортизола в плазме рас­положены в гипофизе (1) и в гипоталамическом кортикотропин-рилизинг центре (2). Эта связь может замыкаться в высших сердитых центрах (3) и/или в самих надпочечниках (4). Вероятно также сущест­вование краткой петли ингибирования КРГ со стороны АКТГ; a-адренергические агонисты и гаммааминомасляная кислота (ГАМК), по-видимому, тормозят выделение КРГ. Опиоидные пептиды — b-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазопрессин и ангиотензин II усиливают секрецию КРГ и АКТГ КРГ— кортикотропин-рилизинг гормон; b-ЛПГ— b-липотропин; ПОМК — проопиомеланокортин

в ходе секреторного процесса. Однако уровни b-эндорфина при определенных стимулах могут меняться самостоятельно от уровней АКТГ в крови. Функция и регуляция секреции ро­дственных АКТГ пептидов, образующихся из ПОМК, остаются неясными.

К основным факторам, контролирующим секрецию АКТГ, относятся КРГ, концен­трация свободного кортизола в плазме, стресс и цикл сон —бодрствование (рис. см.325-4). В течение дня уровень АКТГ в плазме меняется вследствие его импульсной секреции, но в целом существует суточная периодичность с максимумом тотчас перед пробуждением и минимумом незадолго до отхода ко сну. При изменении цикла сон —бодрствование ха­рактер секреции АКТГ уже через несколько дней приобретает соответствие новому циклу. Уровни АКТГ и кортизола подрастают также после еды. Стресс (например, введение пиро­генов, хирургическая операция, гипогликемия, физическая нагрузка и тяжелые эмоцио­нальные переживания) в свою очередь повышает секрецию АКТГ. Связанная со стрессом секреция АКТГ нарушает суточную периодичность продуцирования гормона, но и сама снимается предварительным введением великих доз глюкокортикоидов. Секреция АКТГ при стрессе и нормальная импульсная и ритмическая его секреция регулируются КРГ; это так нарекаемая открытая петля механизма обратной связи. На секрецию КРГ в свою оче­редь влияют гипоталамические нейротрансмиттеры. Например, серотонинергическая и хо­линергическая системы стимулируют секрецию КРГ и АКТГ; условно игибиторных воздействий a-адренергических агонистов и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на сек­рецию КРГ данные противоречивы. Кроме того, может иметь место и непосредственное деянье этих нейротрансмиттеров на гипофиз. Имеются также данные о пептидергичес­кой регуляции секреции АКТГ. Например, бета-эндорфин и энкефалин тормозят, а вазо­прессин и ангиотензин II усиливают секрецию АКТГ. Наконец, секрецию АКТГ регулиру­ет уровень свободного кортизола в плазме. Кортизол снижает чувствительность кортикотрофов гипофиза к КРГ, т. е. в пребываньи кортизола нужно большее количество КРГ, что­бы вызвать данный прирост секреции АКТГ. Глюкокортикоиды ингибируют и секрецию КРГ. Этот сервомеханизм демонстрирует водящую роль концентрации кортизола в крови в регуляции секреции АКТГ. Ингибирование продукции АКТГ протекает в две фазы:1) ран­няя прыткая отрицательная обратная связь опосредуется, вероятно, мембранным эффек­том, сохраняется меньше 10 мин и зависит от скорости повышения уровня глюкокортико­идов; и 2) зависимая от медли поздняя реакция по механизму обратной связи обуслов­ливается, по-видимому, торможением синтеза белка-предшественника. Торможение сек­реции АКТГ, приводящее к атрофии надпочечников при долгой терапии глю­кокортикоидами, может быть связано в главном с подавлением секреции КРГ на уровне гипоталамуса, поскольку в таких условиях экзогенное введение КРГ продолжает вызы­вать подъем уровня АКТГ в плазме. Кортизол влияет по механизму обратной связи и на вышележащие центры головного мозга (гиппокамп, ретикулярную систему и перегород­ку), а также, вероятно, на саму кожуру надпочечников (см. рис.325-4).

Биологический период полужизни АКТГ в крови не достигает и 10 мин. Деянье АКТГ также проявляется быстро; концентрация стероидов в венозной крови надпочечников воз­растает уже через несколько минут после его поступления в кровь. АКТГ стимулирует стеро­идогенез маршрутом активации связанной с мембраной аденилатциклазы. Аденозин-3, 5-монофосфат (циклический АМФ) в свою очередь активирует ферменты протеинкиназы, приводя тем самым к фосфорилированию белков, активирующих биосинтез стероидов (см. гл.67).

Физиология системы ренин —ангиотензин (см. также гл.196). Ренин представляет со­бой протеолитический фермент, вырабатываемый и запасаемый в гранулах юкстагломе­рулярных клеток, которые окружают а4)ферентные артериолы почечных клубочков. Ренин существует в активной и неактивной формах. Мрачно, является ли неактивная форма пред­шественником («проренином») или она образуется в качестве продукта уже после высво­бождения ренина. Юкстагломерулярный аппарат включает как юкстагломерулярные клет­ки, так и клетки плотного пятнышка. Ренин действует на главной субстрат ангиотензиноген (присутствующий в крови a₂-глобулин, продуцируемый печенью), образуя из него декапептид ангиотензин I (рис.325-5). Затем ангиотензин I под воздействием превращающего фермента трансформируется в октапептид ангиотензин II маршрутом отщепления двух С-концевых аминокислот. Ангиотензин II—это наиболее активное прессорное соединение (в расчете на мол. массу) из вырабатываемых в организме, и свое прессорное деянье он оказывает, влияя непосредственно на гладкие мышечные клетки артериол. Кроме того, ан­гиотензин II служит сильным стимулятором продукции альдостерона клубочковой зоной кожуры надпочечников; нонапептид ангиотензин III также может стимулировать продук­цию альдостерона. Ангиотензин II скоро разрушается ангиотензиназами (период его полужизни около 1 мин), тогда как период полужизни ренина более продолжителен (10—

Рис.325-5. Взаимосвязь объемной и калиевой петель обратной связи в их деянии на сек­рецию альдостерона.

Уровень секреции альдостерона определяется интеграцией сигналов из каждой петли.

20мин). Ткани иных органов, таких как матка, сосуды, мозг и слюнные железы, также вырабатывают рениноподобные соединения. Значение этих так нарекаемых изоренинов безызвестно.

Секреция ренина контролируется четырьмя самостоятельными факторами, и количество выделяющегося ренина — это результативное деянье всех их. Юкстагломеруля­рные клетки, представляющие собой специализированные миоэпителиальные клет­ки, расположенные в средней оболочке стенки, приносящей артериолы, выступают в роли миниатюрных датчиков, воспринимающих почечное перфузионное давление и соответ­ствующие изменения перфузионного давления в приносящих артериолах. Например, в ус­ловиях снижения объема циркулирующей крови происходит подходящее снижение перфузионного давления в почках и, как следствие, давления в приносящих артериолах (см. рис.325-5). Юкстагломерулярные клетки воспринимают это как убавление силы рас­тяжения стенок приносящих артериол. В ответ эти клетки выделяют в почечный кровоток великие количества ренина, что приводит к образованию ангиотензина I, который в поч­ках и периферических тканях превращается в ангиотензин II под деянием пептидилпептидгидролазы (так нарекаемого превращающего фермента). Ангиотензин II стимулирует кожуру надпочечников к секреции альдостерона. Повышенный уровень альдостерона в плазме крови приводит к увеличению задержки натрия в почках и тем самым обусловливает по­вышение объема внеклеточной жидкости. Это в свою очередь снимает первоначальный сигнал к высвобождению ренина. В данном контексте система ренин—ангиотензин—аль­достерон обеспечивает регуляцию объема жидкости маршрутом адекватного изменения тран­спорта натрия в почечных канальцах.

Второй механизм регуляции секреции ренина сосредоточен в клетках плотного пятнышка — группе эпителиальных клеток дистальных извитых канальцев, расположенных против юкстагломерулярных клеток. Они способны исполнять функцию хеморецепто­ров, следящих за уровнем натрия (или хлорида) в дистальных канальцах и передающих эту информацию юкстагломерулярным клеткам, где и происходит нужная модификация секреции ренина. В условиях поступления к плотному пятнышку повышенного количества филь­труемого натрия обратная связь в юкстагломерулярном комплексе замыкается, что приво­дит к высвобождению великих количеств ренина, способных уменьшить скорость клубоч­ковой фильтрации и тем самым снизить фильтруемое количество натрия.

Симпатическая сердитая система регулирует высвобождение ренина в ответ на переход тела в вертикальное положение. Механизм эффекта содержится либо в непосредственной активации аденилатциклазы в юкстагломерулярных клетках, либо в опосредованном деянии на эти клетки или клетки плотного пятнышка через сужение прино­сящих артериол.

Наконец, на высвобождение ренина могут влиять и факторы, содержащиеся в крови. Увеличение калия в диете прямо снижает секрецию ренина; убавление потребления калия повышает секрецию ренина. Значение этих эффектов калия остается мрачным. Сам по себе ангиотензин II может по механизму обратной связи тормозить секрецию ре­нина самостоятельно от изменений почечного кровотока, давления или секреции альдостеро­на. Высвобождение ренина могут ингибировать и предсердные натрийуретические пепти­ды. Таким образом, в трудной регуляции секреции ренина принимают участие как вну­трипочечные (рецепторы давления и плотное пятнышко), так и внепочечные (сим­патическая сердитая система, калий, ангиотензин и т. д.) механизмы. Данный уровень сек­реции ренина отражает, вероятно, деянье всех этих факторов, но преобладающее значе­ние имеют внутрипочечные механизмы.

Физиология глюкокортикоидов.Деление надпочечниковых стероидов на глюкокор­тикоиды и минералокортикоиды достаточно произвольно, поскольку большинство глю­кокортикоидов владеет некоторыми свойствами минералокортикоидов и наоборот. Опи­сательный термин глюкокортикоиды применяют к тем стероидам надпочечников, которые предпочтительно влияют на интермедиарный размен. Основным глюкокортикои­дом является кортизол (гидрокортизон). Кортизол проникает в клетки-мишени маршрутом диф­фузии, образует комплекс со специфическими цитоплазматическими рецепторными бел­ками, которые владеют высоким сродством к гормону, и переносится к специфическим акцепторным участкам хроматина ядра, где после этого увеличивается синтез РНК, а поз­днее и синтез белка. Таким образом, иным способом определения понятия «глюкокорти­коидный эффект» является его опосредование данным классом цитоплазматических рецеп­торов, владеющих высоким сродством к гормону (глюкокортикоидные рецепторы) (см. гл.320). Физиологическое деянье глюкокортикоидов на межуточный размен включает регуляцию метаболизма белков, углеводов, липидов и нуклеиновых кислот. Эти эффекты имеют в главном катаболическую направленность и характеризуются ускорением распа­да белка и повышением экскреции азота. Глюкокортикоиды увеличивают содержание гли­когена в печени и способствуют печеночному синтезу глюкозы (гликонеогенез). Такое дей­ствие объясняется основным образом мобилизацией гликогенных аминокислотных пред­шественников из периферических опорных структур, таких как кости, шкура, мышцы и со­единительная ткань, вследствие усиления распада белка, а также торможения его синтеза и поглощения аминокислот этими тканями. Вызываемая глюкокортикоидами гиперамино­ацидемия способствует гликонеогенезу и за счет стимуляции секреции глюкагона. Глюко­кортикоиды непосредственно действуют на печень, стимулируя синтез некоторых фермен­тов, таких как тирозинаминотрансфераза и триптофанпирролаза. В большинстве тканей кортикоиды ингибируют синтез нуклеиновых кислот, но в печени синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) вырастает. Глюкокортикоиды регулируют мобилизацию жирных кис­лот, повышая активирующее деянье жиромобилизующих гормонов (например, катехол­аминов и гипофизарных пептидов) на клеточную липазу.

Кортизол по-различному влияет на структурный белок и жировую ткань разных долей тела. Например, фармакологические дозы кортизола убавляют содержание белкового мат­рикса в позвонках (трабекулярная кость), но лишь в минимальной ступени действуют на длинные кости (имеющие предпочтительно плотное строение); периферические жировые депо могут истощаться, тогда как в области живота и между лопаток жир накапливается.

Уровень кортизола меняется уже через несколько минут после разнородных физи­ческих (травма, хирургическая операция, физическая нагрузка) и психических (тревога, депрессия) стрессов. Сильными стимулами секреции АКТГ и кортизола служат также ги­погликемия и лихорадка. Почему повышенные уровни глюкокортикоидов оберегают ор­ганизм от стресса, мрачно, но в их неимение такие стрессы могут вызывать падение давле­ния, шок и смерть. Поэтому личикам с гипофункцией гипофизарно-надпочечниковой систе­мы в условиях стресса всегда следует увеличивать дозы вводимых глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды владеют противовоспалительными свойствами, которые связаны, по-видимому, с воздействием этих гормонов как на микрососуды, так и на клетки. Кортизол обеспечивает сохранение реактивности сосудов по отношению к содержащимся в крови вазоконстрикторным факторам и противодействуют повышению проницаемости капил­ляров, отличительному для острого воспаления. Глюкокортикоиды увеличивают содержа­ние в крови полиморфно-ядерных лейкоцитов; масса циркулирующих лейкоцитов возрас­тает как за счет ускорения выхода зрелых клеток из костного мозга, так и за счет торможе­ния их просачивания через стенки капилляров. Кортизол угнетает и продукцию интерлейкина-2 макрофагами. Меньшее прилипание макрофагов к эндотелию сосудов после введе­ния глюкокортикоидов связано, вероятно, с антагонистическим деянием заключительных по отношению к фактору ингибирования миграции (МИФ). Глюкокортикоиды убавляют содержание эозинофилов в крови и массу лимфоидной ткани в организме, особенно

Т-клеток или малых лимфоцитов тимуса. Механизм этого эффекта содержится в перерас­пределении клеток между циркулирующей кровью и иными областями организма. В ре­зультате кортизол нарушает клеточное звено иммунитета. По-видимому, только в фарма­кологических порциях глюкокортикоиды подавляют образование антител и стабилизируют мембраны лизосом, снижая тем самым выход протеолитических кислых гидролаз, локали­зованных в этих цитоплазматических органеллах. Кортизол оказывает веское вли­яние на распределение и экскрецию воды в организме. Он хранит объем внеклеточной жидкости, тормозя поступление воды в клетки. На экскрецию воды почками он действует за счет подавления секреции антидиуретического гормона, увеличения скорости клубоч­ковой фильтрации и непосредственного воздействия на почечные канальцы; в результате воз­растает клиренс свободной воды. Глюкокортикоиды владеют и слабыми минералокор­тикоидными свойствами: увеличение дозы этих гормонов приводит к повышению реаб­сорбции натрия в почечных канальцах и экскреции калия с мочой. Глюкокортикоиды мо­гут влиять и на поведенческие реакции. Как при излишке, так и при изъяне кортизола наблюдаются эмоциональные расстройства. Наконец, кортизол подавляет секрецию ги­пофизарного АКТГ и гипоталамического КРГ.

Физиология минералокортикоидов.Основной минералокортикоид альдостерон обла­дает двумя главными свойствами. Он является основным регулятором объема внеклеточной жидкости и основным регулятором размена калия. Эти эффекты опосредуются связыванием альдостерона в тканях-мишенях со специфическими белковыми рецепторами минерало­кортикоидов. Объем жидкости регулируется за счет прямого деяния на транспорт на­трия в почечных канальцах. Альдостерон влияет предпочтительно на дистальные изви­тые канальцы, где он вызывает снижение экскреции натрия и увеличивает экскрецию ка­лия. Реабсорбция ионов натрия сопровождается падением трансмембранного потенциала и тем самым усиливает отток позитивно заряженных ионов из клетки в просвет ка­нальца. Главной внутриклеточный ион с одиночным положительным зарядом — это ка­лий. Поскольку его концентрация в клетке в 40—80 раз выше, чем в просвете канальца, калий пассивно следует по электрическому градиенту, восстанавливая нормальный по­ложительный заряд содержащейся в просвете канальца жидкости. Реабсорбированные ионы натрия переносятся затем из эпителиальных клеток канальцев в интерстициальную жид­кость, а оттуда — в капиллярную кровь почек. Вода пассивно следует за переносимым натрием.

В эпителиальной клетке канальца присутствует и великое количество ионов водоро­да. Так как их концентрация в просвете канальца выше, чем в клетке, они обязаны секрети­роваться активно. Однако сниженный положительный заряд внутри просвета дозволяет при той же величине энергетических затрат секретироваться большему количеству водоро­да. Альдостерон и иные минералокортикоиды действуют также на эпителий протоков слюнных, потовых желез и желудочно-кишечного тракта, всюду вызывая реабсорбцию натрия и «обмен» его на ионы калия.

При введении альдостерона (или дезоксикортикостерона ацетата) здоровому челове­ку начальный период задержки натрия заменяется натрийурезом, и через 3—5 дней натрие­вый баланс восстанавливается. Поэтому-то и не развиваются отеки. Данное явление назы­вают «феноменом ускользания», подразумевая «ускользание» почечных канальцев из-под удерживающего натрий деяния хронически вводимого альдостерона.

Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами: системой ренин —ангио­тензин, калием и АКТГ (табл.325-1). Система ренин —ангиотензин играет основную роль в регуляции объема внеклеточной жидкости за счет изменения секреции альдостерона (см. рис.325-5). Так, ренин-ангиотензиновая система восстанавливает объем циркулирующей крови, вызывая индуцированную альдостероном задержку натрия при происхождении объ­емного дефицита и снижая альдостеронзависимую задержку натрия в условиях увеличе­ния объема внеклеточной жидкости.

Ионы калия непосредственно регулируют секрецию альдостерона, действуя независи­мо от системы ренин—ангиотензин (см. рис.325-5). Пероральная нагрузка калием у здоро­вого человека увеличивает секрецию и экскрецию альдостерона, а также его уровень в плаз­ме крови. Кроме того, в определенных условиях уровень альдостерона в плазме вырастает при увеличении содержания калия в сыворотке всего на 0,1 мэкв/л.

Физиологические количества АКТГ остро стимулируют секрецию альдостерона, но при инфузии АКТГ более 10— 12 ч этот эффект пропадает. В большинстве исследований при­знается незначительная роль АКТГ в регуляции синтеза и секреции альдостерона. Напри­мер, у лиц, в течение нескольких лет получающих высокие дозы стероидов, что обязано было бы полностью подавлять продукцию АКТГ, секреторные реакции альдостерона на ограничение натрия остаются нормальными. Таким образом, хроническая недостаточность АКТГ сама по себе не сказывается на реактивности клеток клубочковой зоны.

Таблица 325-1.Факторы, регулирующие биосинтез альдостерона

После потребления калия или натрия с едой величина реакции альдостерона на ост­рую стимуляцию меняется. Повышенное потребление калия или сниженное потребление натрия усиливает реакцию клеток клубочковой зоны на острую стимуляцию АКТГ, ангио­тензином II и/или калием.

В регуляции секреции альдостерона принимают участие также нейротрансмиттеры (дофамин и серотонин) и некоторые пептиды, такие как предсердный натрийуретический фактор, g-меланоцитстимулирующий гормон (g-МСГ), бета-эндорфин и неидентифици­рованный гипофизарный фактор, стимулирующий продукцию альдостерона (см. табл.325-1). Таким образом, в регуляции секреции альдостерона участвуют как стимулирующие, так и ингибирующие факторы.

Физиология андрогенов.Андрогены — это вещества, стимулирующие появление и раз­витие мужских вторичных половых признаков. Это свое деянье они оказывают, связы­ваясь с цитоплазматическими рецепторами, владеющими высоким сродством к соответ­ствующим соединениям. Вторичные половые признаки меняются за счет ингибирования женских (дефеминизация) и усиления мужских признаков (маскулинизация). Клинически это проявляется гирсутизмом и вирилизацией у женщин с аменореей, атрофией грудных желез и матки, увеличением клитора, огрубением гласа, появлением угрей, увеличением мышечной массы и облысением лба (гл.46).

Стероиды с предпочтительно андрогенной активностью содержат 19 углеродных ато­мов (см. рис.325-1). Главными надпочечниковыми андрогенами являются дегидроэпи­андростерон (ДГЭА), андростендион и 11-гидроксиандростендион. В количествен­ном отношении главные андрогены, секретируемые надпочечниками,— это ДГЭА и его сульфат; ДГЭА и андростендион владеют лишь слабой андрогенной активностью, и свое деянье они оказывают, превращаясь вне железы в сильный андроген тестостерон. Секреция надпочечниковых андрогенов стимулируется АКТГ, а не гонадотропинами. При стимуляции АКТГ содержание 17-кетостероидов в моче увеличивается, но в меньшей сте­пени, чем уровень 17-гидроксикортикостероидов. Отсюда следует, что экзогенное введе­ние глюкокортикоидов обязано подавлять продукцию надпочечниковых андрогенов.

Лабораторная оценка функции кожуры надпочечников

При определении уровней стероидов в плазме крови и моче исходят из того, что они достаточно точно отражают скорость секреции данного гормона надпочечника­ми. Недостаток показателей экскреции с мочой содержится в том, что из-за погрешностей сбора мочи или нарушения размена они могут недостаточно точно отражать эту скорость. Преимущественнее было бы прямо определять скорость секреции данного стероида надпо­чечниками, но это гораздо труднее, так как требует использования методик изотопного разведения после введения радиоактивного стероида. Уровень в плазме подходит сек­реции только в момент определения. Уровень гормона в плазме (УП) зависит от двух фак­торов: скорости его секреции (СС) и скорости, с которой он метаболизируется, т. е. скорос­ти метаболического клиренса (СМК). Математическая связь этих трех параметров может быть выражена следующим образом:

УП = СС/СМК, или СС = СМК •УП.

Уровни гормонов в крови (см. табл.325-2)

Пептиды.Уровни АКТГ и ангиотензин II можно определять радиоиммунологи-чески, но из-за их низких концентраций и нестабильности в плазме человека это достаточ­но трудная задача. Кроме того, уровни АКТГ подвержены моментальным колеб

Советуем почитать:

• Хроническая недостаточность коры надпочечников (0)
• Острая недостаточность коры надпочечников (аддисонический криз) (0)
• ГЛАВА 90. ВЕНЕРИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ (0)
• ГЛАВА 89. ОСТРЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ДИАРЕЕЙ, И БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПИЩЕВЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ (0)
• ГЛАВА 57. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНИ (0)