ГЛАВА 313. ХВОРИ НАКОПЛЕНИЯ ГЛИКОГЕНА

АртурЛ. Воде (Arthur L. Beaudet)

Болезни накопления гликогена представляют собой группу потомственных нарушений путей накопления углеводов в виде гликогена и путей его утилизации для поддержания уровня сахара в крови и обеспечения тканей энергией. При некоторых формах этой патологии содержание гликогена в тканях не увеличи­вается.

Гликоген — это сильно разветвленный полимер глюкозы, в котором большин­ство остатков имеют 1,4-связи, а 7—10% остатков —1,6-связи. Древовидная структура подвергается надстройке и отщеплению остатков на периферии моле­кулы. Молекулярная масса гликогена сочиняет несколько миллионов, его молеку­лы могут агрегировать с образованием структур, видимых при электронной микро­скопии. В печени гликогена обычно содержится менее 70 мг/г, а в мышцах — менее 15 мг/г, но эти величины колеблются в зависимости от кормления и гормо­нальных воздействий. Нарушения структуры гликогена могут быть связаны как с убавленьем, так и с увеличением ветвления молекулы.

Метаболические пути синтеза и распада гликогена схематически изображены на рис.313-1. В различных тканях эти пути различны; например, некоторые реакции активно протекают в печени, но слабо представлены или отсутствуют в мышцах, а некоторые ферменты в мышцах и печени кодируются различными генами. Глюкоза плазмы проникает в клетку и фосфорилируется глюкокиназой или гексокиназой. Первая содержится в печени, исполняющей фосфорилирование главный массы глюкозы, тогда как многочисленные гексокиназы распределены по тканям более широко. Глюкозо-6-фосфат (Г-6-Ф) превращается в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф) в обратимой реакции, катализируемой фосфоглюкомутазой. Уридиндифосфатглюкоза (УФДГ) синтезируется из Г-1-Ф и УТФ под деяньем УДФГ-пирофосфорилазы. Генетическая недостаточность ни одного из этих печеночных ферментов не была зарегистрирована. Молекула гликогена затем удлиняется маршрутом присоединения отдельных остатков глюкозы из УДФГ, в результате чего образуется полимер. Эта реакция катализируется гликогенсинтазой, которая существует в активной дефосфорилированной и неактивной фосфорилированной формах. Для синтеза нормально разветвленной молекулы гликогена требуется также участие ветвящего (бранчер) фермента (1,4-a-гликан: 1,4-a-гликан-6-гликозилтрансфераза), который переводит 1,4-связи олигосахарида в положение 1,6-связей.

Глюкоза мобилизуется из гликогена целым рядом ферментативных реакций. На гликоген непосредственно действует активная форма фосфорилазы — фосфо­рилаза а, отщепляя отдельные остатки глюкозы и образуя Г-1-Ф. В мышцах и печени фосфорилаза кодируется различными генными продуктами. В обеих тканях фермент может существовать в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Фосфорилаза представляет собой димер, состоящий из одинаковых субъединиц, причем обе формы фермента подвергаются трудной аллостерической регуляции. Неактивная фосфорилаза bпревращается в активную форму под деяньем фосфорилазо-b-киназы, которая существует и в активной фосфорилированной и неактивной дефосфорилированной формах. Этот фермент состоит из четырех различных субъединиц (a, b, g,d₄),причем d-цепь идентична связывающему кальций белку — кальмодулину. Скорость мобилизации глюкозы этой системой регулируется каскадом киназных реакций, включающих цАМФ

Рис.313-1. Метаболические пути, имеющие отношение к хворям отложения гликогена.

Изображена гипотетическая клетка, соединяющая необыкновенности печеночной и мышечной. Затененные участки подходят реакциям, заблокированным при печеночно-гипогликемических или мышечно-энергетических хворях. Помимо общепринятых, использо­ваны следующие сокращения: GSa— активная гликогенсинтаза, GSb—неактивная гликогенсинтаза, Ра — активная фосфорилаза, Рb — неактивная фосфорилаза, РаР — фосфатаза фосфорилазы а, РbКа —активная киназа фосфорилазы b, РbКb —неактивная киназа фосфорилазы b.

Таблица 313-1. Хвори накопления гликогена (гликогенозы)

Эти нарушения определяют преимущественное название хвори.

К мышечно-энергетическим нарушениям относятся недостаточность мышечной фосфорилазы (тип V), фосфофруктокиназы (тип VII), фосфоглицеромутазы и М-субъединицы ЛДГ. В клинической картине при этой патологии доминируют боли в мышцах, миоглобинурия и повышение уровня мышечных ферментов в сы­воротке при тяжелой физической нагрузке. Все эти состояния соединяют разрыв цепи реакций от гликогена до лактата с сопутствующей неспособностью окислять НАД-Н. Неувеличивающийся уровень лактата в крови в ответ на физическую нагрузку служит диагностическим признаком нарушения мышечно-энергетического типа. Недостаточность блокирующего ветвление фермента формирует смешанный синдром; в главном эта недостаточность проявляется как нарушение печеночио-гипогликемического типа, и количества глюкозы, высвобождаемой под деяньем фосфорилазы, по-видимому, достаточно для предотвращения миоглобинурии, но не миопатии и слабости скелетных мышц.

Два иных нарушения следует обговаривать каждое в отдельности. Недостаточ­ность лизосомной a-глюкозидазы — это лизосомная патология, не оказывающая сильного воздействия ни на углеводный размен, ни на механизмы поддержания уровня сахара в крови (см. гл.316). Главный патологический процесс при недостаточ­ности ветвящего фермента — это выраженный цирроз печени, вероятно, вследствие повреждающего эффекта накопления гликогена с нарушенной структурой. Коли­чество гликогена обычно не изменено. Не нарушается и способность поддерживать нормальный уровень сахара в крови.

_{Печеночно-гипогликемические аномалии}

Недостаточность глюкозо-6 -фосфатазы, тип 1а.Клинические прояв­ления. Недостаточность глюкозо-б-фосфатазы, или хворь фон Гирке, пред­ставляет собой аутосомное рецессивное генетическое нарушение, встречающееся с частотой 1:100000—1:400000. Обычно оно проявляется в первые 12 мес жизни гипогликемией или гепатомегалией. Иногда гипогликемия определяется сразу же после рождения, и только в редких случаях она может не выявляться в течение всей жизни больного. К отличительным признакам этого состояния относятся толсто­щекое округлое личико, выпячивание живота из-за выраженной гепатомегалии и истонченные руки и ноги. Гиперлипидемия может служить причиной эруптивного ксантоматоза и липемии сетчатки. Спленомегалия обычно выражена слабо или отсутствует, желая резкое увеличение левой части печени иногда можно ложно принять за увеличенную селезенку. В течение нескольких первых месяцев жизни рост ребенка обычно не нарушен, но затем наступает его задержка и запаздывает созревание. Психическое развитие, как управляло, не страдает, если не считать последствий гипогликемии.

Резко выраженные симптомы гипогликемии могут быть обусловлены резким снижением уровня сахара в крови (ниже 150 мг/л). Уровень печеночных фермен­тов, если и повышен, то незначительно. Для диагностики этого состояния главно определить уровень лактата в крови, желая у накормленного ребенка он может быть в пределах нормы. Однако кетоз развивается сравнительно редко. Часто опреде­ляется гиперлипидемия на фоне повышения уровня как холестерина, так и тригли­церидов. Гипертриглицеридемия может быть крайне выражена (уровень триглице­ридов достигает иногда 50—60 г/л). Нередко приобщается гиперурикемия в результате снижения почечной экскреции и повышения продукции мочевой кис­лоты. После полового созревания гиперурикемия часто становится более выра­женной. Уровень глюкозы в плазме после введения адреналина или глюкагона по­вышается незначительно, как и уровень глюкозы в крови после приема галактозы. При рентгенологическом и ультразвуковом исследованиях выявляют увеличение размеров почек. Может несколько снижаться дисфункция почечных канальцев (синдром Фанкони). Умеренная анемия обычно обусловливается рецидивирую­щими носовыми кровотечениями и хроническим ацидозом, и по мере удлинения периода ацидоза она может усилиться. Геморрагический диатез связан с наруше­нием функции тромбоцитов.

Если на основании клинических проявлений предполагают тип 1а заболевания, то диагноз подтвердить можно с поддержкою биопсии печени. В выгоду этого диагноза свидетельствуют также лактацидоз, нарушение теста толерантности к галактозе или увеличение размеров почек. Для того чтобы 1а тип гликогеноза отличить от 1б типа, следует правильно обращаться с биопсийным материалом. Достаточное для опре­деления ферментов количество ткани можно получить с поддержкою игольной биоп­сии; при необходимости получить великую массу ткани производят открытую биопсию печени. Микроскопическое исследование дозволяет обнаружить увеличение количества гликогена в цитоплазме и ядрах печеночных клеток, в них отчетливо видны вакуоли. Фиброз обычно отсутствует.

Гипогликемия и лактацидоз могут творить угрозу для жизни больного. К иным серьезным проявлениям относятся малый рост, задержка полового раз­вития и гиперурикемия. В зрелые годы у больного могут возникать мочекислая нефропатия и аденоматоз печени. Узлы зачастую достигают великих размеров и либо пальпируются, либо выявляются при радиоизотопном сканировании. Сущест­вует великой риск их злокачественного перерождения, обычно в возрасте 20— 30 лет. У длинно живущих больных повышается риск атеросклероза.

Лечение. Краеугольным камнем в лечении служит частое питанье. Детей обычно часто кормят в дневное время и через носовой зонд — в ночное (см. гл.74). Диета обязана включать примерно 60 % углеводов, причем продукты не обязаны содержать галактозу или фруктозу, которые не могут эффективно утилизироваться для поддержания уровня сахара в крови. Не в каждой семье может быть обеспечено исполненье этой программы лечения, но в некоторых случаях удавалось существенно уменьшить метаболические изменения, и рост усиливался. Удобным, дешевым и аппетитным источником медлительно всасывающегося полимера глюкозы служит сырой кукурузный крахмал, который может быть главным компо­нентом диетотерапии. Оптимальное лечение требует бригадного подхода к диети­ческим и психологическим проблемам больного и членов его семьи. Для снижения уровня урата в плазме может потребоваться аллопуринол. Он обеспечивает доста­точно оптимистический краткосрочный прогноз, но убавляется ли при этом риск злокачественных опухолей печени или атеросклероза — неведомо. При некоторых формах гликогеноза ранее прикладывали портокавальный анастомоз, но в истинное время интерес к этому методу лечения исчез. Пренатальный диагноз в истинное время невозможен.

Недостаточность микросомальной Г-6-Ф-транслоказы, тип Iб.Недостаточность микросомальной Г-6-Ф-транслоказы, знаменитая ранее под названием псевдо­типа I, встречается, вероятно, в 10 раз реже, чем тип Iа. Термин «микросо­мальная транслоказа» подразумевает способность переносить Г-6-Ф в эндоплазматическую сеть. Клинические проявления сходны с таковыми при типе Iа, но имеются и необыкновенные признаки: нейтропения, нарушение миграции нейтрофилов и рецидивирующие гнойные инфекции. В целом тип Iб протекает тя­желее, чем тип Iа. Лабораторные данные, реакции на толерантные тесты и лечение при том и ином типе гликогеноза одинаковы.

Заболевание типа Iб отличается от типа Iа нормальной активностью глюкозо-6-фосфатазы в тканевом биоптате в пребывании детергента. Однако если гомогени­зировать свежую ткань и проводить определение фермента без детергента, то активность глюкозо-6-фосфатазы при типе Iб будет низкой. Эти результаты сви­детельствовали о генетической недостаточности микросомальной системы транспор­та глюкозо-6-фосфата как главном недостатке при гликогенозе типа Iб. Причина нейтропении и нарушения миграции нейтрофилов остается мрачной, желая можно мыслить о роли транспорта Г-6-Ф в этих клетках.

Недостаточность дебранчера, тип III.Клинические проявления. Недостаточность расщепляющего фермента, знаменитая также под названием болез­ни Кори, представляет собой аутосомное рецессивное заболевание и одну из наибо­лее частых форм гликогенозов, необыкновенно распространенную среди евреев Северной Африки. У новорожденных, как управляло, хворь не проявляется; симптомы гипо­гликемии и гепатомегалии появляются обычно на первом году жизни. Данные лечебного осмотра сходны с таковыми при хвори типа Iа, разве что более выра­жена спленомегалия, но клиническое течение обычно менее тяжелое. Миопатия у ребенка, как управляло, слабо выражена, но у взрослых может прогрессировать и приводить к инвалидности. В некоторых случаях диагноз устанавливают, лишь когда больной достигнет зрелого возраста, так как в детстве симптоматика была очень скудной и не привлекала к себе внимания.

Примерно у 80 % больных уровень глюкозы в крови натощак снижается, ее реакция на глюкагон или адреналин нарушена, но вскоре после еды она может нормализоваться, так как мобилизуются остатки глюкозы из молекул гликогена. Тест толерантности к галактозе обычно не изменяется. Выражен кетоз, но уровень лактата в крови не меняется. Уровень трансаминаз в сыворотке повышен и при малейшем недомогании может повыситься еще более. Примерно у 2/3 больных увеличивается количество холестерина и триглицеридов в крови. Гиперурикемия выявляется редко.

Для диагностики используют два подхода: определение гликогена и определе­ние активности дебранчера в тканевых биоптатах. Почти у всех больных уровень гликогена в эритроцитах и печени повышен, но в мышцах он повышается редко. Более надежным показателем служит нарушение структуры гликогена, устанавли­ваемое с поддержкою спектрофотометрии. Диагностика маршрутом определения активности фермента более трудна. Трудности связаны на только с методом, но и с тем, что принято нарекать генетической гетерогенностью. Обе активности дебранчера — гликантрансферазная и глюкозидазная — заключены, по-видимому, в одном и том же полипептиде, но существует целых шесть подтипов заболевания. Несмотря на то что диагноз иногда можно установить, используя эритроциты, лейкоциты или фибробласты, однако надежнее убедиться в нарушении структуры гликогена и не­достаточности фермента непосредственно в биоптатах печени или мышцы. Гисто­логия печени сходна с таковой при гликогенозе 1а типа, за исключением меньшего скопления липидов и более выраженного фиброза перегородок.

Что дотрагивается отставания в росте и выпячивающегося живота, то после дости­жения половой зрелости эти признаки постепенно пропадают, так что взрослый б

Советуем почитать:

• ГЛАВА 316. ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ (0)
• Глава 10. БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ, ВКЛЮЧАЯ БОЛЕЗНИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЯМИ ПИТАНИЯ10.1. ЖИРОВОЙ ГЕПАТОЗ (0)
• ГЛАВА 90. ВЕНЕРИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ (0)
• ГЛАВА 89. ОСТРЫЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, СОПРОВОЖДАЮЩИЕСЯ ДИАРЕЕЙ, И БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПИЩЕВЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ (0)
• ГЛАВА 57. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БОЛЕЗНИ (0)