ГЛАВА 312. ПОРФИРИИ

Урс А. Мейер (UrsА. Меуег)

Порфирии представляют собой патологию, связанную с потомственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. Порфирины, эти тетрапирроловые пигменты, исполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников — d-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена. Гем, комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно главен и происходит во всех аэробных клетках.

Рис.312-1. Экскреция порфиринов и их предшественников с мочой при печеночных порфириях в связи с дефицитом ферментов биосинтеза гема. Интермедиаты этого пути, экскретируемые в избыточных количествах в острой фазе при любой печеночной порфирии, объединены фигурными скобками. АЛК — d-аминолевули­новая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРОГЕН — уропорфириноген, КОПРОГЕН — копропорфириноген, ПРОТОГЕН — протопорфириноген, ПРОТО — протопорфирин, ИОП —интермиттирующая острая порфирия, ХКП —хроническая кожная порфирия, НКП — потомственная копропорфирия, ПП — пестрая порфирия.

Каждая порфирия характеризуется необыкновенностями гиперпродукции, накопле­ния и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти необыкновенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза (табл.312-1, рис.312-1).

Основные клинические проявления содержатся в перемежающихся приступах дисфункции сердитой системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам. Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких пре­паратов, как барбитураты, и содержится в болях в животе, периферической нейро­патии и нарушениях психики. Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфири­нов — АЛК и порфобилиногена. Патогенез неврологических нарушений мрачен. Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, желая при различных нарушениях кожные проявления не­одинаковы. Светочувствительность обусловлена фотодинамическим деяньем пор­фиринов и опосредуется, возможно, образующимся синглет-кислородом с после­дующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран. Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-различному. Могут определяться лишь биохимические или фер­ментативные изменения. Сходственное латентное течение хвори может оказаться одной из стадий или длится в течение всей жизни больного. В иных слу­чаях симптоматика может провоцироваться лечебными препаратами, гормо­нами или повреждением печени.

Классификация.Порфирии подразделяют обычно на две главные группы (эритропоэтическая и печеночная; см. табл.312-1) в соответствии с главными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Единст­венная чисто эритропоэтическая форма порфирии — врожденная эритро­поэтическая (ВЭП)— встречается редко. При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани. При интермиттирующей острой порфирии, наследствен­ной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема предпочтительно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина. Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают потомственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Приобретенную порфирию, подсказывающую ХКП, обусловливают воз­действие полихлорированных углеводородов и опухоли печени. Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема (см. гл.172). Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, одинаково как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния. При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.

Таблица 312-1.Характеристики порфирий

Примечание.+—экскреция усилена, ++—умеренно повышена, +++—резко повышена, (+)—усилена у некоторых

Рис.312-2. Схема биосинтеза гема.

АЛК — d-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРО`ГЕН — уропорфири­ноген, А — уксусная кислота, Р — пропионовая кислота, М — целил,V — винил.

Биохимические аспекты.Последовательность реакций синтеза гема из суб­стратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБК) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными фермен­тами (рис.312-2). В регуляции биосинтеза гема в различных тканях существуют раз­личия.

В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в излишке. Основным регулятором АЛК-синтазы служит окончательный продукт всего пути — гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме довольствуются маршрутом новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется великим числом жирораство­римых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат суб­стратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов P₄₅₀— окончательных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция моду­лируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружа­ющей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лечебными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает великое значение.

В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограни­чивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время разделения, дифференцировки и созревания клеток эритроид­ного ряда знаменито малюсенько. В процессе созревания этих клеток из них пропадают ядра и митохондрии и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛ К и копро­порфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с недостатком только цитозольного фермента.

Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени разна. В печени главной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается трудным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, возможно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-различному.

Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилино­геном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины — это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления подходящего порфириногена. Порфирины не исполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.

От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом окончательных этапов реакции, водящей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, назы­ваемые желчными пигментами.

Врожденная эритропоэтическая порфирия

Определение.Врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП, хворь Гюнтера, врожденная светочувствительная порфирия, эритропоэтическая уропорфирия)— это редкое, рецессивно наследуемое заболевание, проявляющееся хрониче­ской светочувствительностью с обезображивающими повреждениями кожи и гемо­литической анемией.

Генетика, частота и патогенез.Больные представляют собой гомозигот по аутосомно-рецессивному гену. У гетерозигот порфириновый размен нарушается редко, внешне они выглядят здоровыми. Лежащий в основе хвори ферментный дефект не установлен, но может содержаться в функциональном неравновесии активностей порфобилиногендезаминазы и косинтазы уропорфириногена III. Эта аномалия экспрессируется необыкновенно в созревающих клетках эритроидного ряда и приводит к резкой гиперпродукции уропорфириногена I, тогда как продукция уропорфириногена III не изменяется или несколько повышена. Уропорфириноген I не может использоваться для синтеза гема, но превращается в копропорфирино­ген I. Уропорфирин I, копропорфириноген I и копропорфирин I накапливаются в тканях и в избыточных количествах экскретируются с мочой и калом.

Клинические проявления и диагностика.У больных порфирины накапливаются еще в период внутриутробного развити

Советуем почитать:

• Глава 11. ПОРФИРИИ (0)
• ТОНУС. ЭНЕРГИЯ. ЗДОРОВЬЕ. Глава 1 Обаяние здоровья (0)
• САМА СЕБЕ КОСМЕТОЛОГ. Глава 1 Сияние витаминов (0)
• Глава шестая Психология восприятия, Элементарные условия и закономерности восприятия 1.Сущность восприятия (0)
• Глава шестая НА ПРИЕМЕ У ВЕРТЕБРОЛОГА (0)