ГЛАВА 310. ГЕМОХРОМАТОЗ

Лоури У. Пауэлл, Курт Дж. Иссельбахер (Lawrie W. Powell, Kurt J. Isselbacher)

Определение.Гемохроматоз представляет собой хворь накопления железа, при которой чрезмерно увеличенное его всасывание в кишечнике приводит к его скоплению в тканях с последующим их повреждением и функциональной недо­статочностью органов, неподражаемо печени, поджелудочной железы, сердца и гипофиза. В 1889г. фон Реклингхаузен назвал эту хворь гемохроматозом, а же­лезосодержащий пигмент — гемосидерином, поскольку он считал, что пиг­мент образуется в крови. Для того чтобы указать на пребывание окрашиваемого железа в тканях, часто используют термин «гемосидероз» или «сидероз», но для точной оценки состояния размена железа в организме требуются его количественные определения в тканях (см. далее и гл.284). Гемохрома­тоз значит прогрессирующую и массивную перегрузку тканей железом, что приводит к фиброзу и недостаточности органов. Несмотря на то что в отношении дефиниций имеются разномыслья, логично, по-видимому, пользоваться следующей терминологией:1) «генетический гемохроматоз»— врожденное забо­левание, о котором в истинное время знаменито, что оно связано с патологией гена насыщения тканей железом; этот ген прочно сцеплен с А-локусом комплекса HLA на 6-й хромосоме;2) «приобретенный гемохроматоз»— перегрузка железом с повреждением тканей, вторичная по отношению к иному заболеванию, обычно талассемии или сидеробластической анемии. Следует под­черкнуть, однако, что при приобретенных заболеваниях, сопровождающихся отло­жениями железа, его великие скопления в паренхиматозных тканях могут обусло­вить те же клинические и патоморфологические последствия, что и генетический гемосидероз.

Метаболический дефект, обусловливающий повышенное всасывание железа при гемохроматозе, безызвестен. В истинное время генетическое заболевание можно диагностировать на его ранних стадиях, когда отложения железа еще невелики, а повреждение органов минимально. На этой стадии хворь преимущественнее нарекать латентным или прецирротическим гемохроматозом (рис.310-1).

Распространенность.Генетический гемохроматоз — не столь редкое заболева­ние, как полагали ранее. Среди представителей европеоидной популяции распро­страненность гена этой хвори сочиняет примерно 5 %, сама хворь (гомо­зиготы) встречается с частотой около 0,3 %, а носительство (гетерозиготы)— 10 %. Вместе с тем на экспрессию хвори влияет ряд факторов, неподражаемо крово­потеря, связанная у женщин с менструациями и родами. У мужчин это заболевание встречается в 5—10 раз чаще, чем у женщин. Почти у 70 % больных первые симптомы появляются в возрасте 40—60 лет. В возрасте до 20 лет клинические проявления хвори отмечаются редко, желая при семейном скрининге (см. далее) могут быть выявлены не предъявляющие жалоб личика с избыточным содержанием железа, в том числе молодые менструирующие женщины.

Патогенез.В норме количество железа в организме (3—4 г) поддерживается за счет того, что его всасывание слизистой оболочкой кишечника подходит его утратам. Эти величины сочиняют примерно 1 мг/сут у мужчин и 1,5 мг/сут у менструирующих женщин. При гемохроматозе всасывание железа слизистой обо­лочкой кишечника превышает потребности организма, достигая 4 мг/сут и более.; Накопление вследствие этого железа проявляется вначале повышением его уровня в плазме и увеличением насыщенности трансферрина. По мере прогрессирования бо­лезни содержание железа в организме может достигать более 20г. Этот излишек от­кладывается основным образом в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы и сердца. Количество железа в печени и поджелудочной железе увеличивает­ся в 50—100 раз, в сердце — в 5—25 раз, в селезенке, почках и шкуре — примерно в 5 раз. Повреждение тканей может быть связано с разрывом перегруженных железом лизосом и перекисным окислением липидов субклеточных органелл под воздействием излишка железа. Обнаружение связи между гемохроматозом и анти­генами комплекса гистосовместимости HLA-A3, HLA-B14 и HLA-B7 подтвердило генетическую основу хвори. Она наследуется как аутосомный рецессивный признак, и у гомозигот обычно развивается тяжелая перегрузка железом с сопут­ствующими симптомами, а у гетерозигот незначительно нарушается размен железа без прогрессирующих его отложений или клинических проявлений хвори. Отло­жение великих количеств железа в паренхиматозных органах, т. е. приобретенный гемохроматоз, встречается при хронических нарушениях эритропоэза, неподражаемо при нарушении синтеза гемоглобина и неэффективном эритропоэзе, отличительном для сидеробластической анемии и талассемии. При хворях этой группы всасы­вание железа усилено, кроме того, больных часто врачуют препаратами железа и гемотрансфузиями. Избыточное отложение железа в паренхиматозных органах иногда происходит и при медлительно развивающейся кожной порфирии (porphyriacutaneatarda)— заболевании, характеризующемся нарушением биосинтеза порфи­рина (см. гл.312). Однако ступень перегрузки железом при этом обычно не столь велика, чтобы вызвать повреждение тканей.

У больных алкоголизмом с хронической патологией печени могут увеличиваться запасы железа в тканях. Этих больных можно разделить на две группы. У одних незначительно или умеренно повышается уровень окрашиваемого железа в печени, но общее его количество в организме остается условно нормальным. Они страдают алкогольным повреждением печени (обычно цирроз), но не гемохроматозом. Причина увеличения запасов железа в печени может содержаться отчасти в некрозе клеток и поглощении высвобождаемого железа соседними купферовскими и паренхиматозными клетками. У больных второй (меньшей по численности) группы, страдающих алкоголизмом, повышен уровень железа в печени и выявляются его великие скопления и увеличение общего количества в организме. Обычно у них можно выявить генетический гемохроматоз с сопутствующим алкогольным повреждением печени или без него. Гемохроматоз у многих лиц, злоупотребляющих алкоголем, можно отдифферен­цировать от алкогольного повреждения печени, двумя методами:1) определяя кон­центрацию железа в печени (см. далее и табл.310-1) и 2) обследуя родственников на предмет выявления признаков заболевания, включая HLA-типирование членов семьи.

Рис.310-1. Последовательность изменений при врожденном гемохроматозе и их корреляция с уровнем ферритина в сыворотке. Увеличенное всасывание железа происходит в течение всей жизни больного. Явное, сопро­вождающееся клиническими симптомами заболевания развивается обычно в возрасте 40—60 лет, но латентная предсклеротическая стадия хвори может быть диагностиро­вана веско раньше.

Сообщалось, что избыточное потребление железа в течение многих лет приводит к появлению клинических и патоморфологических признаков гемохроматоза. Это было отмечено, например, у некоторых представителей негроидной популяции, проживающих в Южной Африке (банту), у которых избы­точное потребление железа с алкогольными напитками обусловлено способом приготовления заключительных в стальных сосудах. Имеется несколько разрозненных извещений о гемохроматозе, развившемся, по-видимому, у исходно здоровых лиц, в течение многих лет принимающих содержащие железо препараты, но не исклю­чено, что дефект у них был наследственным.

Аномалия, лежащая в основе гемохроматоза, неведома. В связи с этим хворь диагностируют по фенотипическим проявлениям (например, увеличение запасов железа в организме), которые могут зависеть от иных факторов, таких как кровопотеря или потребление железа. Общей чертой у всех больных с гемохро­матозом служит излишек железа в паренхиматозных органах. Парентеральное введение железа при трансфузиях его препаратов сопровождается перегрузкой железом предпочтительно ретикулоэндотелиальных кле­ток. По-видимому, это сопровождается меньшим повреждением тканей, чем пере­грузка железом клеток паренхимы.

Таблица 310-1.Уровень железа у здоровых, больных гемохроматозом и больных с алкогольным повреждением печени

После внутримышечного введения 0,5гдеферроксамина.

Патоморфология.При аутопсии можно видеть увеличенные бугристые печень и поджелудочную железу необычного желто-бурого цвета. Во многих органах, неподражаемо в печени и поджелудочной железе и в меньшей ступени в эндокринных железах и сердце, гистологически определяется железо. Исключение сочиняют яички, в которых количество железа условно малюсенько, несмотря на то что их недостаточность относится к типичным и ранним признакам хвори. В отличие от этого гипофиз почти всегда вовлекается в процесс. Эпидермис посещает истончен, в клетках базального слоя увеличено количество меланина. Отложения железа окружают клетки, выстилающие синовиальную оболочку суставов, в которых видны кристаллы пирофосфата кальция, погруженные в синовиальную ткань.

Железо, откладывающееся в паренхиме печени у больных с генетическим гемохроматозом, находится в форме ферритина и гемосидерина. На ранних стадиях хвори его отложения обнаруживаются в перипортальных клетках паренхимы, неподражаемо внутри лизосом на периферии цитоплазмы гепатоцитов. Эта стадия прогрессирует до фиброза долек и отложения железа в эпителии желчных прото­ков, купферовских клетках и фиброзных загородках. Воспалительных клеток малюсенько, но выражена пролиферация мелких желчных протоков. В ткани клиновидных биоптатов виден отличительный фиброз с плотными фиброзными загородками, окружающими дольки, что несколько подсказывает хроническое поражение желчных путей. В поздней стадии развивается макроузелковый или смешанный макро- и микроузелковый цирроз.

Клинические проявления.Симптомы и признаки гемохроматоза включают в себя пигментацию кожи, диабет, дисфункцию печени и сердца, артропатию и гипогонадизм. Ранние жалобы чаще всего сводятся к слабости, апатии, похуданию; изменению окраски кожи, болям в животе, потере либидо и явлениям, связанным с началом диабета. Наиболее четкими беспристрастными признаками полностью раз­вившегося заболевания служат гепатомегалия, пигментация, паукообразные ан­гиомы, спленомегалия, артропатия, асцит, нарушения сердечного ритма, застойная сердечная недостаточность, выпадение волос на теле, атрофия яичек и желтуха.

Печень обычно первой вовлекается в процесс, и гепатомегалия выявляется более чем у 95 % предъявляющих жалобы больных. Печень может быть увеличена и при неименьи жалоб или при неизмененных функциональных печеночных пробах. Действительно, более чем у половины больных с симптомами гемохрома­тоза лабораторные признаки нарушения печеночных функций скудны или вообще отсутствуют, несмотря на гепатомегалию и фиброз. Часто отмечаются выпадение волос на теле, эритема ладонных поверхностей, атрофия яичек и гинекомастия. Портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода встречаются ре­же, чем при циррозе Лаэннека. Примерно у половины предъявляющих жалобы больных увеличивается поджелудочная железа. Рак печени развивается почти у 30 % больных. Частота этого осложнения с возрастом увеличивается, и в истинное время оно служит наиболее частой причиной смерти больных с гемохроматозом. Однако рак развивается, по-видимому, только при циррозе, что подчеркивает важность его ранней диагностики и начала лечения.

Чрезмерная пигментация кожи определяется почти в 90 % случаев к моменту установления диагноза. Отложения меланина в шкуре обычно способст­вует загару. Отличительный металлически-серый цвет также изъясняют увеличением содержания в шкуре меланина или меланина вместе с железом. Пигментация обычно диффузна и захватывает всю кожную поверхность тела, но часто она неподражаемо выражена на личике, шее, разгибательной поверхности нижней доли предплечий, тыльной стороне кистей, нижних отделах голеней, в области половых органов и кожных рубцов. Пигментацию слизистой оболочки рта удается обнаружить только в 10—15 % случаев. Иногда пигментируются твердое небо и сетчатка.

Сахарный диабет развивается примерно у 65 % больных и с большей вероятностью при диабете в семейном анамнезе. В патогенезе диабета при гемохро­матозе принимают участие, таким образом, оба фактора, т. е. потомственная отягощенность и непосредственное повреждение отложениями железа поджелудочной железы. Течение диабета в этих случаях не отличается от такового при идиопати­ческом сахарном диабете, за исключением более частой инсулинорезистентности и липодистрофии. Поздние дегенеративные осложнения также не отличаются от последствий сахарного диабета.

Артропатия развивается у 25—50 % больных. Чаще всего она отмеча­ется у лиц в возрасте ветше 50 лет, но может присоединиться в любой стадии хвори и иногда посещает ее первым проявлением или появляется веско позднее начала лечения. Вначале, как управляло, в процесс вовлекаются мелкие суста­вы рук, неподражаемо II и III пястно-фаланговые суставы. Прогрессирующий поли­артрит может распространяться на лучезапястные, бедренные и коленные суставы. Могут появляться острые кратковременные приступы синовита, связанные с отло­жением пирофосфата кальция (хондрокальциноз, или псевдоподагра), основным образом в коленных суставах. Рентгенологически выявляются кистозные изменения склерозированных субхондральных поверхностей костей, утрата суставных хрящей с сужением суставных пространств, диффузная деминерализация, гипертрофиче­ская пролиферация кости и кальциноз синовиальных оболочек. Механизм этих нарушений и их связь с разменом железа неизвестны.

Патология сердца определяется почти у 15 % больных. Наиболее частым их проявлением служит застойная сердечная недостаточность: примерно у 10 % больных молодого возраста. Ее симптомы могут появиться неожиданно, и без лечения она живо кончается смертью больного. Сердце диффузно увеличи­вается, в результате чего можно ложно поставить диагноз идиопатической кардиомиопатии, если отсутствуют иные явные признаки гемохроматоза. Могут присоединиться разнородные нарушения сердечного ритма, неподражаемо супра­вентрикулярные экстрасистолы и пароксизмальные тахиаритмии. Иногда происхо­дят сияние предсердий, предсердные фибрилляции и атриовентрикулярная бло­када различной ступени.

Часто больной утрачивает либидо, и у него атрофируются яички. Утрата либидо может предшествовать иным клиническим проявлениям. Атрофия яичек обычно посещает обусловлена сниженной продукцией гонадотропинов в связи с нарушением гипоталамо-гипофизарной функции из-за отложений железа. Иногда больные страдают также недостаточностью надпочечников, гипотиреозом и гипопаратиреозом.

Диагностика.Сочетание гепатомегалии, пигментации кожи, сахарного диабета, патологии сердца, артрита и признаков гипогонадизма дозволяет предположи­тельно поставить диагноз гемохроматоза. Однако сравнительно кратковременная и умеренная перегрузка железом паренхиматозных органов может вообще не сопровождаться клинической симптоматикой или проявляется лишь некоторыми из них, например, у лиц молодого возраста (см. рис.310-1). В связи с этим пред­положить гемохроматоз следует каждый раз при необъяснимой гепатомегалии, идиопатической кардиомиопатии, необычной пигментации кожи, потере либидо, диабете или артрите.

Анамнез следует неподражаемо детализировать в отношении заболевания иных членов семьи, потребления алкоголя, приема железа и великих доз аскорбиновой кислоты, способствующей его всасыванию. При анализе крови обращают внимание на выраженность анемии и нарушения эритропоэза с целью исключить перегрузку железом на почве гематологических расстройств. Повреждение печени, поджелудоч­ной железы, сердца и суставов обязано быть подтверждено осмотром, данными рентгенологического исследования и результатами функциональных проб. Затем выявляют общее увеличение запасов железа в организме и неподражаемо увеличение его количества в паренхиматозных органах, сопровождающееся повреждением тканей.

Существующие методы выявления излишка железа включают:1) определение его уровня в сыворотке;2) определение процента насыщения трансферрина; 3) оценку запасов хелируемого железа с подмогою препарата дефероксамина; 4) определение концентрации ферритина в сыворотке;5) биопсию печени (см. табл.310-1) и 6) компьютерную томографию. Каждый из этих методов обла­дает своими превосходствами и изъянами. Содержание железа в сыворотке и процент насыщения трансферрина увеличиваются уже на ранних стадиях хвори, но специфичность этих показателей ограничивается сравнительно великим числом ложноположительных и ложноотрицательных результатов. В частности, количество железа в сыворотке может увеличиваться при алкогольном повреждении печени без перегрузки железом; при этом, однако, в отличие от гемохроматоза не снижает­ся железосвязывающая способность сыворотки (см. табл.310-1).

Содержание ферритина в сыворотке обычно представляет собой надежный показатель запасов железа в организме самостоятельно от того, уменьшены они или увеличены. У нелеченых больных с гемохроматозом уровень ферритина в сыворотке резко повышен (см. рис.310-1 и табл.310-1). Определение ферритина служит также неинвазивным тестом при скрининге в ранние стадии хвори, так как они изменяются обычно еще до появления каких-либо морфологических признаков повреждения печени, а концентрация ферритина коррелирует с запасами железа в организме. В связи с этим тест и применяют обычно вместо более громоздких методов скрининга, включающих в себя определение экскреции железа с мочой. Однако у больных с воспалительными процессами и некрозом печеночных клеток уровень ферритина в сыворотке может повышаться в несоответствии с запасами железа в организме. Выделено также несколько семей, у больных членов которых уровень ферритина в сыворотке оставался в пределах нормы, несмотря на увели­чение запасов железа. Причина этого расхождения мрачна, но, по-видимому, оно представляет собой исключение из верховодила. В клинической практике сочетан­ное определение концентрации железа в сыворотке, процента насыщения трансферрина и уровня ферритина в сыворотке формирует наиболее простой и наиболее надежный скрининг-тест на гемохроматоз, в том числе в прецирротическую стадию хвори. При отклонении от нормы результатов любого из этих тестов следует производить биопсию печени, так как именно она служит решающей для подтверждения диагноза гемохроматоза. При этом можно гистохимически опреде­лить железо в ткани, измерить его печеночную концентрацию и выяснить ступень повреждения ткани. При компьютерной томографии обретают уплотнение печени вследствие отложения в ней железа. Однако для этого необходимы специальное оборудование и опытный персонал, кроме того, мрачны нижние границы увеличен­ного количества железа в тканях, что затрудняет точную оценку.

При установлении диагноза гемохроматоза принципиально главно обследовать членов семьи больного. У больных членов семьи самостоятельно от жалоб уровень железа в плазме обычно повышен, общая железосвязывающая способность сыво­ротки снижена, насыщение трансферрина увеличено, концентрация ферритина в сыворотке увеличена или увеличивается. Эти изменения регистрируются даже еще до выраженного увеличения запасов железа в организме (см. рис.310-1). Затем следует произвести биопсию печени, поскольку она абсолютно необходима для установления диагноза и начала лечения до развития повреждения тканей. При обследовании членов семей, относящихся к группе риска, полезно проводить HLA-типирование. Больные сиблинги обычно владеют идентичными с пробандом гаплотипами HLA, а при заболеваании детей пробанда следует предполагать гомозиготно-гетерозиготное скрещивание.

Различия между гемохроматозом и алкогольным циррозом, сопровождающим­ся повышением тканевого уровня железа, уже обсуждались. Дифференцировать эти состояния обычно нетрудно, если определить концентрацию железа в печени, а тест на экскрецию железа после введения деферроксамина может обеспечить дополнительной информацией (см. табл.310-1).

Лечение.При генетическом гемохроматозе лечение предусматривает выведение излишка железа из организма и поддержание функции испорченных органов.

Железо легче всего выводится из организма при еженедельном однократном (или один раз в 2 нед) кровопускании в объеме 500 мл. Несмотря на то что при этом вначале несколько убавляется объем эритроцитной массы (примерно до 350 мл/л), через несколько недель он стабилизируется. Уровень железа в плазме остается повышенным до истощения его запасов. Уровень ферритина в плазме прогрессивно снижается, что отражает постепенное убавленье запасов железа в организме. Поскольку в 500 мл крови содержится 200—250 мг железа, а устранять его следует в количестве примерно 25г, обычно еженедельные кровопускания проводят в течение 2—3 лет. После нормализации уровней железа и ферритина в плазме кровопускания производят с такими промежутками, чтобы обеспечить под­держание железа в плазме на уровне ниже 1500 мкг/л. Обычно достаточно произ­водить по одной флеботомии каждые 3 мес. Адекватность лечения можно оценить в любое время, определив уровень железа в плазме, процент насыщения железом трансферрина или концентрацию ферритина в сыворотке. Эти показатели живо достигают патологически высокого уровня при реаккумуляции железа.

При парентеральном введении хелирующих агентов, таких как дефероксамин, за сутки выводится 10—20 мг железа, т. е. меньше половины того количества, которое мобилизуется еженедельным кровопусканием. Кроме того, флеботомия при лечении больных с генетическим гемохроматозом, как управляло, обходится дешевле, более удобна и безопасна. Однако хелирующие агенты показаны в тех случаях, когда анемия или гипопротеинемия служит препятствием для кровопускания. Наиболее эффективны подкожные инфузии деферроксамина с подмогою портатив­ного насоса, работающего на малой скорости.

Лечение при печеночной и сердечной недостаточности и диабете малюсенько отли­чается от обычного, проводимого при этих хворях. Утрату либидо и изменение вторичных половых признаков частично компенсируют тестостероном или го­надотропинами.

Прогноз.Основными причинами смерти нелеченых больных служат сердечная (30 %) и печеночная недостаточность или портальная гипертензия (25 %) и гепатоклеточная карцинома (30 %).

Путем выведения излишка железа и поддержания его на уровне, недалёком к норме, ожидаемую продолжительность жизни у больных с клиническими призна­ками хвори удается увеличить более чем на 8 лет. Лечение увеличивает показа­тель 5-летней выживаемости с 33 до 89 %. При выведении железа с подмогою повторных кровопусканий печень и селезенка убавляются в размерах, показатели печеночных функций нормализуются, пигментация кожи убавляется, а сердечная недостаточность корригируется. Толерантность к углеводам повышается примерно у 40 % больных. Однако на гипогонадизм или артропатию удаление излишка желе­за практически не влияет. Фиброз печени может убавляться, но цирроз необра­тим. Несмотря на адекватное выведение железа из организма, примерно у 1/3 больных на поздних стадиях развивается гепатоклеточная карцинома. Кажущееся увеличение ее частоты у леченых больных объясняется, возможно, увеличением продолжительности их жизни. Это осложнение, по-видимому, не развивается, если лечение начато в прецирротической стадии хвори, поэтому невероятно переоце­нить значение обследования членов семьи и раннего начала лечения. Больным без клинических симптомов, выявленным при семейном скрининге, следует прово­дить кровопускания, если запасы железа у них веско или даже умеренно увеличены. Главно также периодически расценивать динамику этих запасов. В этом случае удается предотвратить большинство проявлений- хвори. Действительно, ожидаемая продолжительность жизни у больных, лечение которых начато еще в прецирротической стадии, явно, не слишком отличается от таковой в здоровой популяции.

Советуем почитать:

• ТОНУС. ЭНЕРГИЯ. ЗДОРОВЬЕ. Глава 1 Обаяние здоровья (0)
• САМА СЕБЕ КОСМЕТОЛОГ. Глава 1 Сияние витаминов (0)
• Глава шестая Психология восприятия, Элементарные условия и закономерности восприятия 1.Сущность восприятия (0)
• Глава шестая НА ПРИЕМЕ У ВЕРТЕБРОЛОГА (0)
• ГЛАВА ШЕСТАЯ ВОПРОС – ОТВЕТ (0)