ГЛАВА 306. ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ РАЗМЕНА АМИНОКИСЛОТ

Леон Е. Розенберг (LeonЕ. Rosenberg)

Все полипептиды и белки представляют собой полимеры 20 разных амино­кислот. Восемь из них, нарекаемые незаменимыми, не синтезируются в организме человека, поэтому их необходимо вводить с пищевыми продуктами. Остальные образуются эндогенно. Несмотря на то что великая часть содержащихся в организме аминокислот связана в белках, все же внутри клетки содержатся не­большие пулы свободных аминокислот, которые находятся в равновесии с их внеклеточными резервуарами в плазме, спинномозговой жидкости и просветах кишечника и почечных канальцев. С физиологической точки зрения, аминокисло­ты — это нечто большее, чем просто «строительные блоки». Одни из них (глицин, у-аминомасляная кислота) исполняют функцию нейромедиаторов, иные (фенил­аланин, тирозин, триптофан, глицин) служат предшественниками гормонов, ко­ферментов, пигментов, пуринов и пиримидинов. Каждая аминокислота распадается своим собственным маршрутом, в результате чего ее азотистые и углеродные компоненты используются для синтеза иных аминокислот, углеводов и липидов.

Современные представления о врожденных метаболических хворях в значи­тельной мере основываются на результатах изучения нарушений размена амино­кислот. В истинное время знаменито более 70 врожденных аминоацидопатий; число разглядываемых в истинной и следующей главах нарушений катаболизма аминокислот (примерно 60) намного превосходит количество нарушений их транспорта (примерно 10), обговариваемых в гл.308. Каждое из этих нарушений встречается редко; их частота колеблется от 1:10000 для фенилкетонурии до 1:200000 для алкаптонурии. Однако их суммарная частота сочиняет, возможно, 1:500—1:1000 живых новорожденных.

Скрытые признаки врожденных нарушений катаболизма аминокислот приве­дены в табл.306-1. Как управляло, эти нарушения нарекают по веществу, накапли­вающемуся в величайших концентрациях в крови (-емии) или моче (-урии). При многих состояниях определяется излишек аминокислоты-предшественника, при иных накапливаются продукты ее распада. Природно, что характер нару­шения зависит от места ферментативного блока, обратимости реакций, проте­кающих выше испорченного звена, и существования альтернативных путей «утеч­ки» метаболитов. Для некоторых аминокислот, таких как серосодержащие или с разветвленной цепью, знамениты нарушения почти каждого этапа катаболизма, для иных же в наших знаниях остается еще много пробелов. Аминоацидопатиям свойственна биохимическая и генетическая гетерогенность. Так, распознают четыре формы гиперфенилаланинемии, три варианта гомоцистинурии и пять типов целил-малоновой ацидемии. Все эти варианты представляют не только химический, но и клинический интерес.

Проявления аминоацидопатий широко варьируют (см. табл.306-1). При неко­торых из них, например при саркозин- или гиперпролинемии, клинические по­следствия, по-видимому, вообще отсутствуют. На противоположном краю ряда находятся состояния (полная недостаточность орнитинтранскарбамилазы или дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью), которые без лечения приводят к смерти новорожденных. Более чем в половине случаев при нарушениях страдает функция центральной сердитой системы, что проявляется отставанием в развитии, судорогами, расстройствами чувствительности или поведенческими сдвигами. При многих аномалиях мочевинного цикла после приема белковой пищи появляются рвота, неврологические нарушения и гипераммониемия. Метаболический кетоаци­доз, часто сопровождающийся гипераммониемией, обычно выявляют при наруше­ниях размена аминокислот с разветвленной цепью. Отдельные нарушения приводят к локальным повреждениям тканей и органов, например печени, почек (недоста­точность), кожи или глаз.

Клинические проявления многих состояний можно предотвратить или осла­бить при ранней диагностике и своевременном начале адекватного лечения (огра­ничение белка и аминокислот в диете или добавки витаминов). Именно поэтому среди великих контингентов новорожденных проводится скрининг на аминоаци­допатий с использованием разнородных химических и микробиологических методов анализа крови или мочи. Предположительный диагноз можно подтвердить прямым ферментным методом с использованием экстрактов лейкоцитов, эритро­цитов, культуры фибробластов или ткани печени, а также исследованиями по ДНК—ДНК-гибридизации. Заключительный подход был применен для диагностики и характеристики фенилкетонурии, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, цит­руллинемии и пропионовой ацидемии. По мере достижения успехов в клониро­вании иных генов анализ, основанный на использовании ДНК, обязан будет применяться все чаще. Некоторые нарушения (цистиноз, разветвленно-цепочечная кетоацидурия, пропионовая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, фенилкетонурия, недостаточность орнитинтранскарбамилазы, цитруллинемия и аргининсукциновая

Таблица 306-1.Врожденные нарушения катаболизма аминокислот