Данная информация предназначена для профессионалов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не обязаны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Проблема антибиотикорезистентности Helicobacter pylori у
детей и выбор терапии
Корниенко Е.А., Паролова Н.И.
Причиной недостаточной эффективности терапии многих гастродуоденальных
заболеваний является вырастающая резистентность к антибиотикам Helicobacter
pylori (Н.pylori), что обусловлено мутациями различных генов. Величайшее
практическое значение имеют мутации 23S rРНК, лежащие в основе резистентности к
кларитромицину. Сообразно международному консенсусу Маастрихт-3, схема с
ингибитором протонной помпы (ИПП), кларитромицином и метронидазолом
рекомендована в качестве терапии 1 линии. Целью работы была оценка
резистентности Н.pylori к кларитромицину с подмогою ПЦР-диагностики мутации 23S
rРНК в биоптате слизистой оболочки желудка и оценка эффективности стандартной
схемы в сопоставленьи со схемами с одним антибиотиком – амоксициллином, Де-нолом и
ИПП. Обследовано 68 детей с Н.pylori – ассоциированными заболеваниями,
резистентность Н.pylori к кларитромицину составила 28%. Эффективность
стандартной схемы продолжительностью 10 дней составила 14%. Эффективность схемы
с амоксициллином, Де-нолом и омепразолом продолжительностью 7 дней составила
40%, продолжительностью 10 дней – 75%, при замене омепразола на эзомепразол
эффективность составила 83%. Схема с одним антибиотиком отличалась хорошей
переносимостью.
Ключевые слова: Helicobacter pylori,
антибиотикорезистентность, эрадикация.
Открытие H.pylori и доказательство его водящей роли в развитии большинства
гастродуоденальных заболеваний кардинальным образом изменило подход к их
лечению. Хронический гастрит, язвенная хворь, лимфома желудка, ассоциированные
с Н.pylori-инфекцией, требуют проведения терапии, направленной на уничтожение
микроба. В заключительные годы отмечено нарастание неудач при проведении 7-дневных
тройных схем эрадикационной терапии [1,2,3]. Основной причиной их является
антибиотикорезистентность Н.pylori. Развитие резистентности Н.pylori к
антибиотикам связано с точечными мутациями различных генов (табл.1)
ТАБЛИЦА 1. Генетические мутации как причины антибиотикорезистентности
Helicobacter pylori
| Антибиотики | Мутирующие гены |
| Макролиды Метронидазол Фторхинолоны Рифампицин Амоксициллин Тетрациклин |
23S РНК rdxA, frxA gyrA rpoB pbp-1A 16S РНК |
Так, резистентность к кларитромицину связана с изменением конфигурации
рибосом вследствие точечной мутации в домене V 23S rРНК [4]. Причина
резистентности к метронидазолу до сих пор конечно не установлена. Явно,
наиболее главна альтерация rdxA-гена, но может быть вовлечение frxA-гена [5,6].
Низкая чувствительность к амоксициллину вероятна вследствие мутаций pbp1-гена,
определяющего способность белков Н.pylori связывать пенициллины [7]. К счастью,
заключительная наблюдается крайне редко, поэтому микроб бережёт почти 100%
чувствительность к амоксициллину. Плазмидная передача устойчивости лактамазы
также не свойственна Н.pylori.
В 1999-2002г в Европе было проведено проспективное мультицентровое
исследование, включавшее 16 педиатрических центров в 14 странах [8]. Всего было
обследовано 1233 пациента, 41% которых были родом из Африки и Ближнего Востока.
Исследовалась как первичная (до лечения), так и вторичная (при безуспешном
лечении) резистентность. Первичная резистентность к кларитромицину была выявлена
у 20% детей, вторичная – у 42%. Первичная резистентность к кларитромицину была
достоверно выше у детей до 6 лет, чем у подростков ветше 12 лет и преобладала у
обитателей Южной Европы по сопоставлению с Северной. Эти различия легко объяснимы более
частым назначением макролидов для лечения внежелудочных (в главном,
респираторных) заболеваний у детей раннего возраста и существованием
определенных ограничений в назначении препаратов этой группы в
северо-европейских странах. В Восточной Европе отдельные исследования также
показали высокую резистентность к кларитромицину у детей. Так, в Болгарии она
составила 12,4%, а в Польше – 23,5% [9]. В России сходственное исследование было
проведено в 2000г Л.В.Кудрявцевой, резистентность к кларитромицину у взрослых в
Москве составила 13% [10]. Рядом исследований была показана тенденция к росту
резистентности к кларитромицину: так, в США и Канаде до 2000г она сочиняла 4%,
а в 2004г – 11-12% [11].
Главный причиной роста резистентности Н.pylori к кларитромицину является не
столько предшествующая неэффективная эрадикационная терапия, сколько широкое
использование макролидов при лечении иных заболеваний. Поскольку дети чаще
получают препараты этой группы, то и распространенность устойчивых штаммов
Н.pylori среди них существенно выше, чем у взрослых. Так, исследование,
проведенное в японских семьях, показало, что желая члены одной семьи обычно
заражены идентичными штаммами Н.pylori, резистентность к кларитромицину выше у
детей [12]. В целом, резистентность Н.pylori к кларитромицину подрастает
пропорционально его потреблению в данном регионе [13]. Все препараты группы
макролидов характеризуются развитием перекрестной резистентности штаммов in
vitro, но не все макролиды в одинаковой мере могут формировать таковую у Н.pylori in
vivo, поскольку это зависит также от способности препарата накапливаться в
слизистом слое. Поскольку кларитромицин скоро достигает ингибирующей
концентрации на поверхности слизистой оболочки желудка, после курса лечения 2/3
не уничтоженных штаммов Н.pylori становятся резистентными к нему. Этого нельзя
сказать об азитромицине – он имеет низкую эффективность эрадикации (62%), но
вторичная резистентность развивается тольку в 23% случаев [14].
Резистентность Н.pylori к метронидазолу варьирует от 20 до 40% в Европе и
США, но она веско выше в развивающихся странах (50-80%) [9]. За заключительную
декаду ХХ века в Европе произошло маленькое нарастание резистентности к
метронидазолу: в 1991г она сочиняла в среднем 27, 5% [15], а в 2000г – 33,1%
[13]. В России резистентность к метронидазолу выше, в 2001г в Москве и
Петербурге она составила 55% [10], но в заключительные годы имеет тенденцию к
снижению (42%).
Занимательно отметить, что частота антибиотикорезистентных штаммов Н.pylori выше
у больных хроническим гастритом (16,7% к кларитромицину, 56,4% к метронидазолу),
чем язвенной хворью (5,6% к кларитромицину, 19,8% к метронидазолу) [16].
Вероятно, это связано с более высоким уровнем потребления антибиотиков у больных
хроническим гастритом в целом, но не исключено также и воздействие необыкновенностей
токсигенности штаммов Н.pylori. Так, при язвенной хвори почти все штаммы
CagA-позитивны, в то время как при хроническом гастрите только две трети [17].
Как знаменито, токсигенные штаммы характеризуются более плотной адгезией к
желудочному эпителию, что, вероятно, улучшает условия воздействия на них
антибиотиков, повышает эффективность терапии и снижает необходимость назначения
повторных курсов лечения. Нами также было показано ранее, что более низкий
процент эрадикации может объясняться иммунологической недостаточностью у
пациентов с нодулярным гастритом и у детей в возрасте до 7 лет [17].
Необходимо подчеркнуть несоответствие результатов различных методов оценки
резистентности Н.pylori к метронидазолу. Если в определении резистентности к
кларитромицину достоверность диагностики мутации 23S РНК с подмогою ПЦР или
флюоресцентной гибридизации in situ не вызывает сомнений, то методы обнаружения
резистентности к метронидазолу основаны на бактериологической диагностике (метод
дисков, Е-тест) и до сих пор не стандартизованы. Вероятно, этим объясняется
нередкое несовпадение результатов, полученных in vitro, и эффективности терапии
in vivo.
Тем не менее, даже с учетом вероятных погрешностей в определении
резистентности Н.pylori к метронидазолу, можно делать вывод о высоком, среднем
или низком в целом ее уровне в популяции. Российские данные указывают на
достаточно высокую резистентность Н.pylori к метронидазолу [10].
Антибиотикорезистентность Н.pylori является основной причиной неэффективности
терапии. Так, суммируя результаты 20 европейских исследований, в которых
проведена оценка результатов стандартной тройной терапии 1 линии, включавшей ИПП,
амоксициллин и кларитромицин у 2751 пациента, можно заключить, что в случае
чувствительности штаммов эрадикация достигается в среднем у 87,8%, а при
устойчивости к кларитромицину – только у 18,3% пациентов [9]. Это 70% снижение
эффективности лечения подчеркивает клиническое значение резистентности Н.pylori
к кларитромицину. Еще более занимательны результаты тройной терапии, включавшей ИПП,
метронидазол и кларитромицин. В случае чувствительности Н.pylori к обоим
антибиотикам эрадикация достигалась у 97%, при резистентности к кларитромицину -
у 50%, к метронидазолу – у 72,6%, к обоим антибиотикам – ни у одного пациента.
То есть, устойчивость к кларитромицину приводит в любом сочетании к
существенному снижению эффективности терапии. В то же время, устойчивость к
метронидазолу в меньшей ступени отражается на результатах лечения, неподражаемо при
удлинении курса лечения до 10-14 дней [18]. На основании этих данных сочетание
кларитромицина и метронидазола было признано более эффективным, чем
амоксициллина и кларитромицина на 1 линии терапии, а продолжительность лечения
было рекомендовано удлинить до 14 дней. Это легло в основу рекомендаций
Маастрихт-3-2005, однако такое сочетание применимо лишь в популяциях с высокой
чувствительностью к обоим антибиотикам. В случае резистентности к метронидазолу
выше 40% и кларитромицину выше 15-20% применение этих антибиотиков
нецелесообразно [20]. Целью данной работы появилась оценка резистентности к
кларитромицину у детей с Н.pylori -ассоциированными заболеваниями и разработка
схем эрадикации Н.pylori, приемлемых для популяции с высокой
антибиотикорезистентностью.
Материал и методы:
Под нашим наблюдением находились 68 пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с
хроническими заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта,
ассоциированных с инфекцией Н.pylori: язвенная хворь двенадцатиперстной кишки
(ЯБДПК) была диагностирована у 16 человек, хронический гастродуоденит (ХГ) – у
42 человек. В исследование были включены лишь дети, не получавшие ранее
антихеликобактерной терапии. Пациенты, получавшие в течение заключительных 3 месяцев
антибактериальную терапию по предлогу иных заболеваний, в исследование не
включались.
С целью определения чувствительности Н.pylori к кларитромицину использовали
ПЦР в биоптате слизистой оболочки антрального отдела желудка для выявления
точечной мутации 23S РНК, исследование проводилось в лаборатории молекулярной
генетики больницы №31 г.Санкт-Петербурга.
В соответствии с выбранной схемой терапии, дети были разбиты на 4 группы,
идентичные по возрасту, полу и характеру гастродуоденальной патологии. В 1
группу вошли дети, получавшие схему, рекомендованную консенсусом Маастрихт-3.
Пациенты остальных групп получали схемы с одним антибиотиком – амоксициллином, к
которому не отмечено резистентности Н.pylori, но при этом схемы в группах
отличались по продолжительности (7 дней во 2 группе, в остальных 10 дней) или по
типу ИПП (эзомепразол или омепразол).
Группа 1: (25 пациентов)
- Эзомепразол (Нексиум) 40 мг 2раза в день,
- Кларитромицин 0,5 г 2 раза в день,
- Метронидазол 0,5 г 2 раза в день,
- Продолжительность – 10 дней.
Группа 2: (10 пациентов)
- Омепразол (Хелол) 20 мг 2 раза в день,
- Де-нол 120 мг 4 раза в день,
- Амоксициллин (Флемоксин-солютаб) 1,0 г 2 раза в день,
- Продолжительность – 7 дней.
Группа 3: (23 пациента)
- Омепразол (Хелол) 20 мг 2 р в день,
- Де-нол 120 мг 4 раза в день,
- Амоксициллин (Флемоксин-солютаб) 1,0 г 2 раза в день,
- Продолжительность – 10 дней/
Группа 4: (10 пациентов)
- Эзомепразол (Нексиум) 40 мг 2 р в день,
- Де-нол 120 мг 4 раза в день,
- Амоксициллин (Флемоксин-солютаб) 1,0 г 2 раза в день,
- Продолжительность – 10 дней.
Для установления диагноза мы использовали стандартные методы обследования:
ФЭГДС с биопсией из тела и антрального отдела желудка, гистологическое
исследование биоптатов. Для диагностики Н.pylori, наряду с гистологическим
исследованием, применяли прыткий уреазный тест (Хелпил-тест®), дыхательный
Хелик-тест® ООО «АМА». Обследование с использованием всех вышеперечисленных
методов проводилось до начала терапии и спустя 6 недель после завершения
лечения.
Для оценки антисекреторной эффективности ингибиторов протонной помпы (ИПП)
проводилась суточная рН-метрия с подмогою аппарата "Гастроскан-24"
на пятый день терапии. Для оценки переносимости схемы использовались анкеты с
каждодневным внесением данных об беспристрастных и субъективных симптомах у каждого
пациента.
Результаты:
При определении чувствительности Н.pylori к кларитромицину из 68
обследованных пациентов точечные мутации 23S РНК обнаружены у 19 детей, что
составило 28%.
Данные суточного мониторинга рН, проведенного на 5 день приема ИПП показали,
что средний рН в теле желудка на фоне приема омепразола составил 4,88, а на фоне
приема эзомепразола – 5,9.
Анализ субъективных и беспристрастных симптомов показал, что стандартной схема,
рекомендованная Маастрихт-3 (ИПП+кларитромицин+метронидазол), в 60%
сопровождалась побочными реакциями в виде усиления хворай в животе (17%), диареи
(7%), тошноты (23,5%) и рвоты (12%). Схема с одним антибиотиком, самостоятельно от
продолжительности (7 или 10 дней) и выбора ИПП (омепразол или эзомепразол),
превосходно переносилась детьми и лишь в 10-11% сопровождалась маленький тошнотой.
Болевой синдром был купирован несколько прытче у пациентов 2-4 групп (в среднем
на 3 день), чем в 1 группе (на 4-5 день).
Контрольное исследование через 6 недель показало, что среди детей 1 группы,
получавших стандартную схему (ЭКМ), эрадикация была достигнута лишь в 14%.
Пациенты 2 группы, получавшие схему с одним антибиотиком (ОДА) в течение 7 дней,
имели более высокий, но также недостаточный показатель эрадикации – 40%. При
удлинении этой схемы до 10 дней (3 группа) эрадикация достигалась уже в 75%.
Замена омепразола на эзомепразол в этой схеме (4 группа) позволило увеличить
эффективность лечения и достичь эрадикации в 83%. (рис.1).
Рис.1. Эффективность схем эрадикации:
ОДА7 – омепразол+Де-нол+амоксициллин 7 дней,
ОДА10 – омепразол+Де-нол+амоксициллин 10 дней,
ЭДА 10 – эзомепразол+Де-нол+амоксициллин 10 дней,
ЭКМ 10 – эзомепразол+кларитромицин+метронидазол 10 дней.
Обсуждение:
Эрадикация Н.pylori является основой лечения наиболее тяжелых форм
гастродуоденальной патологии у детей. Долгосрочные катамнестические наблюдения
подтверждают убавленье частоты обострений язвенной хвори, возможность
обратного развития начальных атрофических изменений после удачной эрадикации
Н.pylori [17, 21]. Своевременная антихеликобактерная терапия, проведенная в
ребяческом возрасте, может уменьшить риск развития рака желудка и вероятность
некоторых внежелудочных, в частности, аутоиммунных, заболеваний в последующем
[22]. Вместе с тем, неудовлетворительные практические результаты классических
эрадикационных схем, высокий уровень антибиотикорезистентности Н.pylori в России
принуждают проводить повторные курсы лечения, делая терапию еще более
агрессивной и усиливая скептицизм лекарей. В соответствии с Международными
рекомендациями Маастрихт-3-2005, оптимальной схемой 1 линии может быть схема,
включающая ИПП, кларитромицин и метронидазол продолжительностью 14 дней. Однако
эта схема может быть назначена только при условии популяционной резистентности в
регионе, не превышающей 40% к метронидазолу и 20% к кларитромицину. В России
резистентность Н.pylori к метронидазолу достигла критического порога (42%).
Резистентность к кларитромицину была до недавнего медли выучена только у
взрослых, у них она казалась возможной – 13%. Наше исследование, желая и
ограниченное по численности, показало веско более высокий показатель
резистентности у детей – 28%, что превышает возможный порог. То есть,
рекомендуемая Маастрихтом-3 терапия 1 линии в условиях России малюсенько приемлема, и
наше исследование это подтвердило – эрадикация была достигнута лишь у 14%
больных. К тому же, схема с кларитромицином и метронидазолом плохо переносится
детьми, поэтому не может быть рекомендована в ребяческой отечественной практике.
Среди главных антибиотиков, используемых для терапии Н.pylori-ассоциированных
заболеваний, только амоксициллин может не вызывать сомнений в чувствительности к
нему возбудителя. Как строить схему лечения в этих условиях? Можно пойти по пути
поиска новых и новых антибиотиков, но это неминуемо будет увеличивать круг
резистентности и никак не снизит агрессивность лечения.
Мы выбрали иной путь, руководствуясь первой заповедью Гиппократа: «Не
вреди». Мы ограничились одним антибиотиком, к которому сохраняется
чувствительность Н.pylori – амоксициллином, дополнив его наиболее эффективным
препаратом висмута – Де-нолом, владеющим синергизмом с антибиотиками и
одновременным цитопротективным деяньем. Возможности этого препарата
действовать даже на кокковые и внутриклеточные формы Н.pylori, отличные от
антибиотиков точки прибавления, неименье резистентности к нему представлялись
нам более оптимальными, чем поиск новых сочетаний антибиотиков.
Эффективное подавление желудочной секреции также является задатком удачной
эрадикационной терапии. Многие антибиотики разрушаются в кислой среде желудка, в
частности, амоксициллин действует только при рН выше 4. Поэтому правильный выбор
антисекреторного препарата может повышать результативность лечения. Среди всех
ИПП наиболее выучен омепразол, в мире накоплен достаточно великой опыт его
использования в педиатрической практике, в том числе у детей раннего возраста.
Большинство клинических и фармакокинетических исследований, проведенных у детей,
показало, что для достижения антисекреторного эффекта в течение 24 часов
оптимальна доза омепразола 1 мг/кг/сут. Недавно появившийся левовращающий изомер
омепразола эзомепразол отличается более медлительным выведением и, как следствие,
более продолжительным подавлением желудочной секреции. Препарат широко
апробирован у взрослых, при изучении его фармакокинетики у детей было показано,
что, начиная с 3-хмесячного возраста, она не отличается от таковой у взрослых.
Поэтому эзомепразол, также как омепразол, был официально рекомендован ESPGHAN
для лечения кислотозависимых заболеваний у детей ветше 3 мес., при этом его
эквивалентная доза в два раза выше, чем доза омепразола. Проведенная нами оценка
антисекреторного деяния омепразола и эзомепразола в эквивалентных порциях
показала эффективность и безопасность обоих препаратов у детей. При этом более
высокие значения внутрижелудочного рН на фоне приема эзомепразола (5,9 против
4,88) сопровождались повышением эффективности схемы эрадикации при прочих одинаковых
условиях (83% против 75%).
Сравнительное исследование эффективности в зависимости от длительности
лечения подтвердило, что 7-дневная терапия не достаточна для удачной эрадикации
Н.pylori, но и 14-дневный курс, как советует Маастрихт-3, может быть
лишним. 10-дневная тройная терапия с одним антибиотиком, включавшая
ИПП+Де-нол+амоксициллин оказалась результативной в 75-83%.
Таким образом, тщательный подбор каждого компонента эрадикационной схемы
может быть задатком ее эффективности. В условиях высокой резистентности Н.pylori
к метронидазолу и кларитромицину у детей в России может быть использована схема
с одним антибиотиком, включающая амоксициллин, Де-нол и ингибитор протонной
помпы, преимущественно эзомепразол. Оптимальная продолжительность лечения
сочиняет 10 дней. Схема превосходно переносится, удобна в использовании, так как
предусматривает двукратный прием препаратов, и может быть образцом усиления
эффективности терапии при одновременном снижении ее агрессивности.
Выводы:
- У детей Санкт-Петербурга первичная резистентность Н.pylori к
кларитромицину очень высока и сочиняет примерно 28%. - Схема 1 линии, рекомендованная Международным консенсусом Маастрихт-3-2005
(ИПП+Кларитромицин+Метронидазол), имеет низкую эффективность и плохую
переносимость у детей. - Оптимальная продолжительность эрадикационной схемы обязана сочинять 10
дней. - Эзомепразол (Нексиум) в эквивалентной дозе 2 мг/кг/с превосходно переносится,
сильнее подавляет желудочную секрецию, чем омепразол, и в результате повышает
эффективность эрадикационной терапии. - Включение в схему Де-нола на 1 линии терапии повышает ее результативность
- Схема с одним антибиотиком – амоксициллином в сочетании с ИПП и Де-нолом
продолжительностью 10 дней имеет высокую эффективность и превосходную
переносимость.
Литература:
1. Lara L.F., Cisneros G., Gurney M. et al. One-day quadruple therapy
compared with 7-day triple therapy for Helicobacter pylori infection. –
Arch.Intern.Med., 2003,v.163, p.2079-2084.
2. Veldhuyzen van Zanten S., Chiba N., Barkun A. et al. A randomized trial
comparing seven-day therapy for eradication of Helicobacter pylori. –
Can.J.Gastroenteriol., 2003, v.17,p.533-538.
3. McLoughlin R., Racz I., O’Morain C. Therapy of Helicobacter pylori. –
Helicobacter, v.9,s.1,p.42-48.
4. Megraud F. Helicobacter pylori and macrolides. In:Schonfeld W., Kirst H.A.
macrolide antibiotics. – Berlin, Berkhauser Verlag, 2002, p.243-260.
5. Mendz G.L., Megraud F. Is the molecular basis of metronidazole resistance
in microaerophilic organisms understood? – Trends Microbiol.,2002, v.10, p.370.
6. Marais A., Bilardi C., Cantet F. et al. Characterization of the genes rdxA
and frxA involved in metronidazole resistance in Helicobacter pylori. – Res.
Microbiol., 2003,v.154, p.137-144.
7. Pelerito A., Oleastro M., Labigne A. et al. Analysis of Helicobacter
pylori’s penicillin-binding proteins natural polymorphism, therapeutical targets
of the family of ?-lactam antibiotics. – Helicobacter, 2003, v.8, p.394.
8. Koletzko S., Antos D., Richy F. et al. Antibiotic resistance of
Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe: results of
a prospective multicenter study from 1999-2002.- J.Ped.Gastroentrol.Nutr., 2004,
v.39,s.1,p.s252.
9. Megraud F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, impotance and
advances in testing. – Gut, 2004, v.53,N 9, p.1374-84.
10. Кудрявцева Л.В., Исаков В.А., Иваников И.О. и др. Резистентность H.pylori
к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину в Москве, Санкт-Петербурге и
Абакане в 2001г. – Педиатрия, 2002, №2 (прибавление), с.61-63.
11. Fallone C.A. Epidemiology of the antibiotic resistance of Helicobacter
pylori – Can.J.Gastroenterol., 2004,v.14,p.879-82.
12. Taneike I., Goshi S., Tamura Y. et al. Emergence of
claritromycin-resistant Helicobacter pylori with a high prevalence in children
compared with their parents. – Helicobacter, 2002, V.7, p.297-305.
13. Glupczynski Y., Megroud F., Lopez-Brea M. et al. European multicenter
survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. –
Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000, v.11, p.820-823.
14. Heep M., Kist M., Strobel S., et al. Secondary resistance among 554
isolates of Helicobacter pylori after failure of therapy. –
Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 2000, v.19, p.538-541.
15. European study group on antibiotic susceptibility of Helicobacter pylori.
Results of multicentre European survey in 1991 of metronidazole resistance in
Helicobacter pylori. – Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis., 1992, v.9, p.777-781.
16. Kist M., Glocker E., Wolf B. et al. ResiNet-A nationwide German sentinel
study on development and risk factors of antimicrobial resistance in
Helicobacter pylori. – Helicobacter, 2003, v.8, p.465.
17. Корниенко Е.А. Больница, диагностика и лечение Helicobacter
pylori-асоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей. –Автореф.
дисс.докт., 1999, 32с.
18. Lerand F., Moum B., Ragnhildstveit E. et al.Simplified 10-day bismuth
triple therapy for cure of Hrelicobacter pylori infection: experience from
clinical practice in a population wiyh a high frequency of metronidazole
resistance. – Am.J.Gastroenterol., 1998, v.93,p.212-216.
19. Корниенко Е.А., Клочко О.Г. Выбор ингибиторов протонной помпы при лечении
детей. – Вопросы ребяческой диетологии, 2004, т.2,№1, с.48-49.
20. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. – М., Медпрактика-М, 2003,
412с.
21. Mera R., Fontham E.T.H., Bravo L.E., et al. Longterm follow up of
patients treated for Helicobacter pylori-infection. – Gut, 2005,v.54,
p.1536-1540.
22. Falls G., Steininger H., Kranzlein J., et al. Antigastric autoantibodies
in Helicobacter pylori infection. – Gut, 1997, v.41, p.619-623.
Вопросы современной педиатрии. – 2006. – Том 5, – № 5, – с. 1-4.
Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru