Данная информация предназначена для профессионалов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не обязаны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Антилейкотриеновая терапия бронхиальной астмы у детей
И. И. Балаболкин, доктор медицинских наук, профессор
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, ДГП № 102, Москва
Знаменито, что при лечении бронхиальной астмы (БА) кромоны слабо
эффективны, а ингаляционные и системные глюкокортикоиды (Гк) имеют немало
побочных явлений. Кроме того, показано неименье достоверного воздействия Гк на
синтез таких медиаторов аллергии, как лейкотриены (Лт) у астматиков и
здоровых лиц [5, 6, 9]. В свою очередь, противовоспалительный эффект
модификаторов Лт усиливается при применении их с Гк [3, 4, 8].
Место антилейкотриеновых препаратов в терапии БА еще до конца не
определено. Считается, что они могут удачно заменить противовоспалительную
терапию малыми порциями ингаляционных Гк (иГк) при персистирующей БА
(заключение знатоков США); их назначение даже более оправданно при тяжелой
форме заболевания (Японское руководство по БА).
В обзорной статье мы приведем некоторые результаты оценки терапевтической
эффективности ингибиторов рецепторов Лт аколата и сингуляра у детей с БА
[1–4].
При обследовании 80 детей с легкой/средней ступенью тяжести БА в возрасте
6–14 лет, имеющих респираторные проявления на физическую нагрузку (кашель,
свистящее дыхание), у 9% из них на 5–10 мин после окончания бега на тредмиле
зафиксирован постнагрузочный бронхоспазм: снижение объема форсированного
выдоха за 1 с (ОФВ1) более чем на 15% (среднее значение максимального
падения ОФВ1 составило 32%) [1]. Таким больным дополнительно назначался
сингуляр в дозе 5 мг однократно на ночь. Через 2 дня, а также 1 и 2 месяца
после его приема у больных наблюдалось улучшение переносимости физической
нагрузки (см. рисунок).
Аколат – высокоселективный антагонист цистеиновых лейкотриеновых
рецепторов – способен тормозить ранний и поздний аллергический ответ,
ингибировать бронхоспазм, вызываемый физической нагрузкой, провокацией
холодным воздухом, ацетилсалициловой кислотой [5, 7, 9, 11]. При назначении
препарата в сочетании с β2-агонистом отмечались веское
улучшение клинической симптоматики легкой/средней ступени тяжести БА у детей
ветше 12 лет, повышение ОФВ1 на 11%, улучшение контроля астмы у больных,
получавших высокие дозы иГк [2, 4, 5, 7, 11].
Могут ли модификаторы Лт быть полезными при лечении БА средней ступени
тяжести, то есть в тех случаях, когда обоснованным считается назначение иГк
(Национальная программа, GINA)?
Целью нашего исследования была оценка терапевтической эффективности
аколата у детей со средней формой БА, принимавших и не принимавших иГк [2].
Вошедшие в открытое рандомизированное исследование пациенты были
разделены на две параллельные группы:
- Больные, ранее не принимавшие иГк (n=8), с исходным ОФВ1 69–79%
должного, у которых наблюдалось плохо контролируемое течение БА на фоне
приема кропоза, теопэка, вентолина. К концу вводного периода (3-4 недели)
у детей сохранялись суточное колебание пикфлоуметрии более 15% и
потребность в приеме вентолина чаще двух раз в неделю. - Пациенты (n=9), у которых кончался курс лечения иГк в связи с
достижением контроля над симптомами хвори. Эти дети имели стабильное
течение средней формы БА, ОФВ1>80%, суточное колебание пикфлоуметрии менее
10%. Они получали 200–400 мкг бекотида или фликсотида 3–4 месяца на фоне
кромонов.
Всем больным назначался аколат – 40 мг в сутки в течение 3 месяцев,
вентолин по потребности. У больных второй группы через 2 недели после приема
аколата дозу иГк снижали вдвое, а затем полностью отменяли. Двое детей из
первой группы в течение 3 недель продолжали принимать теопэк, остальные -
интал плюс 2–3 раза в сутки. У больных проводили исследование функции легких
с подмогою компьютерной флоуметрии по программе СПИРОТЕСТ. Показатели кривой
поток-объем включали ОФВ1 и объемные скорости выдоха – МОС 25%, 50%, 75%.
Статистическую обработку полученных данных проводили по t-критерию
Стьюдента.
Полученные результаты показали, что в процессе приема аколата у больных
первой группы, не получавших иГк, прирост ОФВ1 составил 6% через месяц и
достиг статистически достоверных различий к концу 2-3-го месяца (р<0,05)
(табл. 1). У больных второй группы, у которых на фоне приема аколата
отменили терапию иГк, среднее значение ОФВ1 практически не менялось в
течение всего срока наблюдения. Показатели МОС 50% и МОС 75% веско
улучшились в обеих группах больных по сопоставленью с исходным значением (р<0,05),
МОС 25% – статистически недостоверно (табл. 1).
Изменился также характер дневных/ночных симптомов БА. Так, у пациентов
первой группы, у которых в течение вводного периода регистрировалась великая
частота симптомов по сопоставленью с больными второй группы, к концу наблюдения
в дневниках самоконтроля было отмечено трехкратное убавление потребности в
вентолине (27 ингаляций в месяц в начале лечения и 7 ингаляций через 3
месяца после приема аколата). Через 2–3 месяца после окончания лечения
аколатом у двух больных из первой группы и пятерых из второй наблюдалось
обострение хвори, в связи с чем им были назначены иГк или повторный курс
аколата.
Полученные данные дозволяют предположить, что эффект от приема аколата у
больных первой группы, имевших плохо контролируемое течение БА, сопоставим с
деяньем низких/средних доз иГк. Этот вывод подтверждается результатами
наблюдения за пациентами второй группы, принимавшими иГк не менее 3 месяцев;
этого срока достаточно для воздействия на бронхиальную гиперреактивность (Ind
P., 1996; Pederson S., 1997). Их состояние оставалось стабильным и после
отмены иГк на фоне приема аколата [2].
Следует предположить, что комбинация антилейкотриеновых и
глюкокортикоидных препаратов дозволяет достичь аддитивного и
взаимоусиливающего эффекта, необыкновенно у больных с тяжелой формой БА.
При изучении эффективности комбинации аколата и пульмикорта турбухалера у
детей со средней/тяжелой БА, ранее принимавших иГк, мы расценивали клиническое
состояние больных, включая симптомы БА, потребность в β2-агонистах
и динамику показателей функции наружного дыхания в начале исследования и
через 1 и 2 месяца после приема аколата (табл. 2) [4].
Исследованием были охвачены 15 больных, 8 из которых принимали иГк.
Пациенты первой группы имели более низкое исходное значение ОФВ1 (66%
должного) по сопоставленью с детьми, сочинявшими вторую группу (средний
уровень ОФВ1 79,8%) (статистическое отличие между группами недостоверно, р<0,01).
Анамнестические данные больных первой группы, а также назначение им иГк еще
до включения этих пациентов в исследование свидетельствуют о среднетяжелом
течении заболевания. Несмотря на персистирующий характер БА, больным второй
группы в качестве альтернативы иГк назначался антилейкотриеновый препарат
аколат.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что сочетанное применение
аколата и пульмикорта турбухалера более благосклонно влияет на функцию легких.
Так, у больных первой группы при более низком базальном уровне ОФВ1 выраженный
прирост всех показателей кривой поток-объем был достигнут к концу первого
месяца терапии и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (р<0,001, р<0,05).
У больных второй группы лечение аколатом также способствовало повышению
функциональных показателей легких с достоверным улучшением МОС 50% и МОС 75%
после 2 месяцев приема препарата (табл. 3).
Динамика параметров кривой
поток-объем в процессе терапии детей с бронхиальной астмой,%
Максимальный прирост ОФВ1 к концу второго месяца наблюдения составил 20% в
группе больных, принимавших пульмикорт турбухалер в сочетании с аколатом (ОФВ1
- 86%), и 13% – у больных, не использующих в лечении иГк (вторая группа). В
обеих группах отмечено веское снижение количества ингаляций вентолина к
концу лечения (суточная потребность в β2-агонисте снизилась в 5–6
раз по сопоставленью с исходным уровнем, р<0,05).
В процессе проводимой терапии отмечены следующие побочные эффекты,
возникавшие после приема аколата: боль в животе у одного ребенка, прибавка в
весе у девочки с конституциональным ожирением.
У больной 14 лет, имевшей в анамнезе предменструальное обострение БА,
признаки хвори веско уменьшились после замены фликсотида пульмикортом
турбухалером (вероятно, определенное воздействие на процесс альгодисменореи
оказала терапия аколатом).
Таким образом, во всех случаях лечение аколатом способствовало повышению
функциональных показателей легких, которое оказалось наиболее выраженным в
случае его комбинации с иГк.
Нами также было показано, что иГк (но не аколат) влияют на содержание ИЛ-2
в крови у детей с БА [3].
Так, концентрация ИЛ-2 в крови достоверно не отличалась от этого показателя
у здоровых детей (третья группа), а также у больных БА, не принимавших иГк
(вторая группа). Практически такой же уровень ИЛ-2 выявлен у детей со
стабильной средней БА, принимавших иГк до начала терапии аколатом (первая
группа). Однако через 1/2 месяца после отмены иГк на фоне лечения аколатом
уровень ИЛ-2 в этой группе больных вырос почти в три раза по сопоставленью с тем
же показателем у детей из второй группы, у которых наблюдалось обострение
средней ступени БА и которые принимали только аколат (статистически
недостоверно) (табл. 4).
Знаменито, что Гк представляет собой сильные ингибиторы синтеза цитокинов:
ИЛ-1, -3, -6, -8 [10]. Они тормозят также индукцию гена ИЛ-2, повышенная
экспрессия мРНК которого выявлена в Т-лимфоцитах у стероидорезистентных
астматиков [10]. В ряде работ показано снижение аффинности глюкокортикоидных
рецепторов Т-клеток в пребываньи высокой концентрации ИЛ-2 и ИЛ-4.
В исследовании [8] сочетанного приема бекотида и сингуляра отмечены
достоверное повышение функциональных показателей легких и снижение количества
эозинофилов крови по сопоставленью с группой больных, принимавших только иГк или
антагонист Лт. Уже через несколько минут после внутривенного введения
сингуляра отмечалось повышение ОФВ1 в среднем на 18%; таким образом, можно
разговаривать о бронходилатирующей способности антилейкотриеновых препаратов [5]. О
стероидосберегающем свойстве модификаторов Лт свидетельствует возможность
веского снижения (вплоть до отмены) дозы ингаляционных и системных Гк у
больных тяжелой формой БА [2, 7, 11].
Сегодня использование антилейкотриеновых препаратов наряду с
пролонгированными β2-агонистами и метилксантинами рассматривается
как альтернативная возможность монотерапии средней и тяжелой формы БА
удвоенными (повышенными) порциями иГк. Это необыкновенно главно, если учесть тот факт,
что доказан противовоспалительный эффект модификаторов Лт по сопоставленью с
бронхолитиками долгого деянья (серевентом, форадилом или теофиллином),
которые in vivo не владеют такой достоверно выраженной способностью.
Предстоит на великом клиническом и экспериментальном материале выучить
эффективность и безопасность использования антилейкотриеновых препаратов при
лечении больных БА, а также необыкновенности взаимодействия этих лечебных
средств с иными антиастматическими препаратами. Великое значение такая
программа терапии имеет для педиатрии.
Статья опубликована в журнале
Врачующий Врач