Данная информация предназначена для профессионалов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не обязаны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Современные представления об интенсивной терапии системной
красной волчанки
С. К. Соловьев
Институт ревматологии РАМН, Москва
За заключительные два десятилетия благодаря разумному использованию
кортикостероидных гормонов (КГ) и цитотоксических иммунодепрессантов (ЦИ)
удалось веско улучшить жизненный прогноз больных системной красной
волчанкой (СКВ). Проведение пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) и
циклофосфаном (ЦФ) у больных с волчаночным нефритом, поражением центральной
сердитой системы (ЦНС) и цитопеническим кризом способствует ускорению сроков
достижения клинического улучшения. Патофизиологическим обоснованием для
применения ударных доз метилпреднизолона является его способность активно влиять
на систему иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Один из главнейших
эффектов ударных доз КГ — подавление активности нейтрофилов и моноцитов и
способность вызывать транзиторную перераспределительную лимфопению. Угнетающее
воздействие мегадоз кортикостероидов на функцию В-лимфоцитов приводит к стойкому
снижению продукции иммуноглобулинов, а следовательно, и аутоантител, а также к
убавленью образования патологических иммунных комплексов. Из иных главных
компонентов механизма деянья ударных доз КГ заслуживают внимания воздействие
на систему цитокинов-интерлейкинов-1,6, фактора некроза опухоли,
металлопротеиназ и липокортина, ингибиция экспрессии и функциональной активности
Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитов.
Собственно, укоренившийся с начала 80-х годов термин «пульс-терапия» (ПТ)
можно использовать только применительно к порциям 15-20 мг МП на килограмм веса
тела больного, вводимым внутривенно в течение нескольких дней. При меньшей
дозировке МП иммуносупрессивный и модуляционный эффекты препарата в веской
ступени утрачиваются. Наиболее распространенным и хорошо сбалансированным
препаратом, применяемым для пульс-терапии, является метипред, производимый
фирмой «Орион Фарма». Первые извещения об удачном применении пульс-терапии у
больных с волчаночным нефритом относятся к середине 70-х годов. В последующие
полтора десятилетия усилиями отечественных и иностранных ревматологов определено
место ПТ в лечении некоторых аутоиммунных ревматических заболеваний. Исходя из
наисильнейшего противовоспалительного и иммуномодулирующего воздействия ударных доз
МП, пульс-терапию следует признать высокоэффективной у больных СКВ с
цитопеническим кризом, на ранних стадиях волчаночного нефрита, у больных с
ясными внепочечными проявлениями волчанки (поражение кожи, полисерозит,
полиартрит).
Однако далеко не во всех случаях классическая ПТ дозволяет живо и надежно
решать наитруднейшие вопросы лечения в критических ситуациях и прогностически
неблагоприятных вариантах течения СКВ. В истиннее время достаточно четко
выявляется особая группа риска. В эту группу в первую очередь включаются
пациенты с развитием СКВ в подростковом возрасте, быстропрогрессирующим
волчаночным нефритом с диффузным поражением клубочкового аппарата и «полулуниями»,
стойкой артериальной гипертензией и азотемией, прытким развитием нефротического
синдрома в молодом возрасте, церебропатией с судорожным синдромом и комой,
поперечным миелитом, геморрагическим пневмонитом, тромбоцитопенией,
генерализованным поражением кожи и слизистых оболочек с развитием некрозов,
сопровождающихся криоглобулинемией, гипокомплементемией и высоким уровнем
антиядерных антител. Громадное значение в оценке жизненного прогноза у этой
группы пациентов имеет своевременное назначение патогенетической терапии.
Консервативная терапия с использованием подавляющих доз преднизолона и
цитостатиков, назначаемых внутрь, у некоторых больных улучшает клиническую
картину, но почти не влияет на жизненный прогноз, неподражаемо в случаях
прогрессирующего волчаночного нефрита, церебрального криза и геморрагического
пневмонита. Однократное трехдневное применение ПТ МП может за сравнительно
краткое время уменьшить клиническую и лабораторную активность при нефротическом
синдроме. Однако 5-летняя выживаемость пациентов, как верховодило, не превышает 60%.
Иными словами, ударные дозы МП великолепно зарекомендовали себя в качестве
фактически ургентной терапии, с успехом применяющейся в ситуациях,
непосредственно грозящих жизни пациента, при нарастании симптоматики и в
случаях неэффективности или невозможности использования консервативной схемы
лечения.
Практически при всех прогрессирующих хронических заболеваниях, в том числе и
аутоиммунных, жизненный и социальный прогноз в громадной ступени зависит от
системного, программного подхода к терапии.
Разные схемы и программы интенсивной терапии у больных СКВ стали
появляться уже с середины 80-х годов и сводились к назначению ПТ в ежемесячном
режиме в течение полугода. Несколько позже появилась схема программного
назначения ПТ в комбинации с циклофосфаном: 1 г циклофосфана может быть добавлен
к стандартной пульс-терапии обычно на 2-3-й день лечения или дополнительно к
метипреду при ежемесячном режиме. Свидетельством для сочетанного использования
циклофосфана и метипреда является манифестная высокоактивная СКВ с выраженными
иммунологическими нарушениями. Программное применение пульс-терапии ЦФ у больных
живо прогрессирующим люпус-нефритом впервые в стране предложила группа
исследователей во главе с профессором И. Е. Тареевой. Сообразно этой методике, ЦФ
вводится внутривенно из расчета 1 г на 1 м2 поверхности тела 1-2 раза
в месяц в течение года. По сопоставлению с пероральным назначением ЦФ эта программа
дозволяет добиться хороших и стабильных результатов более чем у 70% больных с
прогрессирующим нефритом. Неподражаемо главным представляется то, что внутривенное
введение мегадоз ЦФ оказывает веско меньшее токсическое воздействие на
эпителий мочевого пузыря и костный мозг, практически не вызывая геморрагических
циститов и агранулоцитоза.
Иное направление интенсивной терапии ревматических заболеваний —
экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез (ПФ) и практически все
сорбционные технологии, гемо- и плазмосорбция. В современном исполнении ПФ
исполняется с поддержкою центрифужной или мебранной технологии с удалением 40-60
мл плазмы на 1 кг веса больного. Для замещения потери белка используется
альбумин или свежезамороженная плазма. Стандартные курсы ПФ состоят из 3-6
процедур, проводимых последовательно или с краткими промежутками, с суммарной
эксфузией плазмы до 15 л.
Интерес к ПФ у ревматологов возник на рубеже 60-80-х годов после
основательных исследований, посвященных иммунокомплексной природе СКВ,
изучению механизмов иммунокомплексного поражения органов и тканей и
патогенетической роли антител к нативной ДНК. Представлялось вполне разумным
уменьшить ступень тканевых повреждений за счет удаления из циркуляции иммунных
комплексов (ЦИК), антител к ДНК (а-ДНК), криоглобулинов и цитокинов.
Первые попытки применения терапевтического ПФ у больных СКВ
продемонстрировали возможности этого метода в первую очередь в ситуациях, когда
кортикостероидная и иммуносупрессивная терапия оказывается неэффективной, при
наличии высокого уровня ЦИК, а-ДНК, криоглобулинемии, цитопениях. Выявлена
прямая зависимость между адекватным удалением из циркуляции патологических
белковых структур и клиническим эффектом, выучены механизмы деблокирования РЭС и
повышения природного клиренса.
Эффективность плазмафереза (от нескольких процедур до часто повторяемых
серий при неблагоприятном течении СКВ) хорошо знаменита и доказана в ходе
многочисленных, в главном иностранных, исследований 80-90-х годов. Пока не
получено убедительных данных об эффективности ПФ у больных люпус-нефритом.
Результаты проведенных в США и Канаде открытых и контролируемых испытаний весьма
противоречивы.
Изолированное применение ПФ при СКВ в большинстве случаев существенно
ограничено развитием так именуемого синдрома рикошета, возникающего
непосредственно после удаления достаточно великого объема плазмы. Резкое
повышение уровня аутоантител в ближайшие дни после процедуры — «рикошет» —
связывается со стимуляцией лимфоцитов, продуцирующих аутоантитела по принципу
обратной связи. Обычно лабораторный «рикошет» сопровождается обострением
клинической картины, что в целом производит впечатление терапевтической неудачи.
Логичными представляются два выхода из этой ситуации. Первый — сокращение
медли между процедурами и проведение долгих серий ПФ в течение нескольких
месяцев или даже лет. Второй, по-видимому, более разумный и эффективный
способ достижения стойкого клинического эффекта при назначении ПФ у больных СКВ
— комбинирование экстракорпоральных методов и пульс-терапии МП и ЦФ в синхронном
режиме.
Идея синхронной ИТ материализовалась уже в 80-х годах и является практически
неотъемлемой долею лечения некоторых системных васкулитов, синдрома Гудпасчера,
Вегенера, Хаммана-Ричи, криоглобулинемической пурпуры и поражения центральной и
периферической сердитой системы при хвори Шегрена. Первые удачные попытки
применения синхронной ИТ у больных СКВ были предприняты в 1984 году в Японии,
России и Германии: за рубежом — плазмаферез в комбинации с ЦФ, в России — ПФ в
комбинации с пульс-терапией МП и ЦФ.
В Институте ревматологии начиная с середины 80-х изучалась эффективность
синхронного применения ПФ и пульс-терапии МП и ЦФ у 56 больных СКВ с
неблагоприятным жизненным прогнозом. Методика проведения синхронной интенсивной
терапии (СИТ) содержалась в следующем: в течение первого месяца больным
проводились три процедуры ПФ с удалением не менее 1500 мл плазмы за сеанс,
интервалы между процедурами сочиняли 5-6 дней. После каждой процедуры
назначался внутривенно 1 г метипреда, а после второй процедуры к МП добавлялся 1
г ЦФ. Далее в течение года через каждые 3 месяца проводилась одна процедура ПФ с
последующим введением 1 г МП и 1 г ЦФ. Основу группы сочиняли молодые женщины,
в подавляющем большинстве с маленьким сроком заболевания, с развернутой больницей
СКВ. Почти у каждого пациента наблюдался прогрессирующий волчаночный нефрит,
более чем у половины — нефротический синдром, церебропатия, у трети больных на
фоне криоглобулинемии наблюдался распространенный генерализованный васкулит кожи
и слизистых оболочек. Высокая клиническая активность сопровождалась веским
повышением уровня антител к ДНК, ЦИК и гипокомплементемией.
Особо следует подчеркнуть, что у половины больных этой группы стандартная
терапия, включавшая в себя массивные дозы кортикостероидов и иммунодепрессантов,
была неэффективной, а почти трети пациентов адекватная терапия вообще не
проводилась.
Долголетнее наблюдение за этой группой больных по окончании 12-месячной СИТ
позволило сделать заключение о ее высокой эффективности. Среди этих пациентов
5-летняя выживаемость составила 81%. Наиболее показательными оказались
результаты применения СИТ в группе из 12 подростков, у которых течение волчанки,
как верховодило, приобретает фатальный характер. За весь период наблюдения
состояние, недалёкое к клинико-лабораторной ремиссии, было отмечено у 8 из 12
больных, у 2 пациентов эпизодически наблюдались кратковременные обострения СКВ.
Каждодневная доза преднизолона сочиняла от 2,5 до 15 мг, у одной пациентки
кортикостероиды были полностью отменены. Большинству больных удалось возвратиться к
нормальной жизни, учебе, посильной работе, некоторые пациентки вышли замуж и
имеют здоровых детей.
Таким образом, программа синхронной интенсивной многомесячной терапии
оказывает веское воздействие на клинико-лабораторные проявления и существенно
улучшает жизненный и социальный прогноз у больных СКВ с прогностически
неблагоприятным вариантом течения. Синхронное назначение ПФ и внутривенное
введение ударных доз МП и ЦФ могут использоваться по жизненным свидетельствам в
случаях так именуемого волчаночного криза — при тромбоцитопенической пурпуре,
церебральной коме, развитии тромбозов, инфарктов и инсультов у больных с
антифосфолипидным синдромом и геморрагическим пневмонитом. В этих ситуациях
проведение СИТ обычно ограничивается 3-4 последовательными процедурами — вплоть
до купирования ургентной ситуации. В случаях с заведомо неблагоприятным
долгосрочным жизненным прогнозом — прогрессирующий гломерулонефрит или поражение
ЦНС, язвенно-некротический васкулит, острое начало хвори у подростка —
требуется проведение долгих программ СИТ.
Нам представляется, что возможности программной СИТ далеко не исчерпаны.
Перспективным может оказаться прибавление в схему внутривенного иммуноглобулина,
моноклональных антител и интерферонов, применение которых способно блокировать
образование аутоантител и патологических ЦИК. Весьма актуальным остается
индивидуальный подбор программы с более частым (ежемесячным, еженедельным)
назначением плазмафереза и ПТ. Неподражаемо главным аспектом, обеспечивающим
возможность проведения более долгих и полноценных курсов экстракорпоральных
процедур, является внедрение новых технологий обработки плазмы, таких, как
каскадная фильтрация и иммуносорбция, применение которых дозволяет сводить к
минимуму потерю альбумина и селективно устранять из циркуляции патологические
аутоантитела и иммунные комплексы.
Статья опубликована в журнале
Врачующий Врач