Данная информация предназначена для профессионалов в области здравоохранения и фармацевтики. Пациенты не обязаны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций.
Атопический дерматит. Новый подход в терапии – топический иммуномодулятор
Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
М. П. Костинов, доктор медицинских наук, профессор
Ребяческая городская поликлиника №102 СВАО г. Москвы, Институт вакцин и сывороток
им. И. И. Мечникова
В заключительные годы профессионалы-аллергологи непрерывно знакомятся с новыми
патогенетическими механизмами развития атопических заболеваний. Интенсивные
научные исследования в этой области привели к творению нового направления в
противовоспалительной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита
(АД), основанного на ингибировании аллергического воспаления с поддержкою
препаратов, влияющих на активность цитокинов, презентацию аллергенов и
активность T-лимфоцитов [1, 2].
Уже давно доказано, что Th2-клетки играют ключевую патогенетическую роль в
развитии бронхиальной астмы и АД, желая данная концепция не является
универсальной и в целом не дает убедительных разъяснений условно
происхождения атопии [3]. Так, при обоих атопических заболеваниях встречается
intrinsic-вариант, характеризующийся иной иммунной основой (в частности,
Th1-типом иммунного ответа), неименьем у больного сенсибилизации и
повышенного уровня общего IgE крови [4, 5].
Разработка в 90-е гг. топических препаратов, ингибирующих активность
Т-лимфоцитов в шкуре, может рассматриваться как революционное достижение в
лечении АД у детей и взрослых.
Появлению нового класса в лечении АД – топических иммуномодуляторов
такролимуса и пимекролимуса – предшествовали трудные иммуногистохимические
исследования по изучению патогенеза этого достаточно широко распространенного
хронического заболевания кожи.
Эпидемиология АД у детей
По данным ISAAC-исследований, проводившихся в 56 странах,
распространенность АД у детей дошкольного возраста, проживающих в Иране,
сочиняет 1,1%, тогда как в Японии и Швеции этот показатель превышает 16%
[6]. Примерно такая же закономерность (от 1% в Албании и до 17% в Нигерии)
существует в отношении распространенности АД у детей в возрасте 13-14 лет [6].
В России от 5,2 до 15,5% детей страдают АД [7], в Московской области симптомы
АД выявляются у 6,17% детей [8], тогда как в Европе показатель заболеваемости
в два-три раза выше (до 20% школьников имеют симптомы АД) [6].
Однако чаще АД встречается у детей младше пяти лет: у 48-75% из них
симптомы заболевания появляются в возрасте до шести месяцев [9].
Патогенез АД
Генетические исследования АД не принесли никаких результатов; до сих пор не
идентифицирован главной ген (гены), ответственный за развитие атопического
процесса в целом (бронхиальная астма, АД) [10].
Гистологически поражение кожи при АД характеризуется усилением накопления
клеток Лангерганса, воспалительных эпидермальных дендритных клеток и
Т-лимфоцитов. Пребывание высокоаффинных рецепторов FcεR1 на клетках
Лангерганса – необходимая предпосылка для провоцирования экзематозного
повреждения кожи, так как именно этим клеткам, представленным в великом
количестве в шкуре у больных АД (по сопоставленью со здоровыми личиками), приписывают
ключевую роль в развитии фазы сенсибилизации аллергического ответа [11, 12].
После миграции клеток Лангерганса в лимфатические узлы и активации
Т-лимфоцитов происходит усиление процесса привлечения в эпидермис
воспалительных эпидермальных дендритных клеток, которые не только имеют на
своей поверхности более высокую плотность FcεR1 фрагмента IgE, чем клетки
Лангерганса, но и продуцируют существенно большее количество цитокинов (TNFα ,
IL-6, IL-8) [11, 13]. Тем самым поддерживаются клеточная активация и процесс
IgE-опосредованного захвата аллергена для его переработки (процессинга) и
представления (презентации) Th2-лимфоцитам. Вероятно, именно воспалительные
эпидермальные дендритные клетки передают сигнал о дифференцировке Th1- и
Th2-лимфоцитов в шкуре после связывания аллергена с FcεR1-рецепторами IgE на их
поверхности (этого не происходит, если рецептор экспрессируется в низком
количестве, например у неатопиков) [13, 14]. Повторяющаяся экспозиция
аллергенов приводит к клеточной пролиферации Т-клеток, а также к высвобождению
цитокинов Th2-фенотипа, хемокинов и манифестации хронического процесса АД [11,
14].
Исследования заключительных лет по биопсии кожи больных АД позволили выявить и
иную главную необыкновенность иммунного ответа: так, в начальной стадии
заболевания активируются функции Тh2-лимфоцитов, тогда как для хронического
процесса АД отличительна активация Th1-клеток [13, 15].
Знаменито, что АД чаще возникает у детей первых трех лет жизни, когда еще
невероятно определить в крови аллерген-специфические IgE-антитела [7, 16].
Повышение общего уровня IgE отличительно для 60-80% больных АД, а концентрация
аэроаллерген-специфических IgE-антител достаточно часто коррелирует с тяжестью
заболевания [16].
Необыкновенности номенклатуры АД
Комиссия по номенклатуре Европейской академии аллергологии, астмы и
клинической иммунологии (EAACI) в своей работе столкнулась с парадоксальной
ситуацией, связанной с дерматологическим и аллергологическим аспектами
определения АД [5]. Сходственно клинической классификации бронхиальной астмы,
предложено распознавать две формы АД: аллергическую (extrinsiс),
обусловленную сенсибилизацией к пищевым и/или аэроаллергенам и повышением
уровня IgE у больных, и неаллергическую (intrinsiс) (в заключительном
определении и скрывается курьез: «intrinsiс – вариант атопической экземы»).
Комиссия также предложила использовать термин atopic eczema/dermatitis-syndrom.
Диагностика АД
Российские эксперты предложили ориентироваться для постановки диагноза АД у
детей на следующие признаки [7]:
- начало заболевания в раннем возрасте;
- наличие аллергических заболеваний у родителей и/или родственников;
- зуд кожи разной интенсивности;
- типичная морфология кожных высыпаний в виде стойкой гиперемии или
преходящей эритемы, папуло-везикулезных высыпаний с экссудацией либо
инфильтрация, сухость кожи, шелушение, лихенизация; - типичная локализация кожных высыпаний;
- хроническое рецидивирующее течение;
- высокий уровень общего IgE и аллерген-специфических IgE-антител в
сыворотке крови.
Обычно диагноз АД устанавливается клинически: первые признаки заболевания -
появление красных, иногда мокнущих папул на лбу и на личике, которые могут
распространяться на шею, руки, а при более тяжелом течении – почти на всю
поверхность тела. Выраженный зуд сухой кожи приводит к ее расчесыванию и
лихенизации.
Высокий уровень общего IgE и аллерген-специфических IgЕ-антител в сыворотке
крови при выявлении у больного АД аллергической сенсибилизации к наиболее
распространенным аэро- и пищевым аллергенам дозволяют диагностировать
extrinsiс-форму заболевания. Как управляло, у таких детей симптомы АД
эпизодически пропадают, однако при этом высок риск развития в последующем иных
аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы). Против, у детей с
intrinsic-вариантом АД все признаки заболевания наблюдаются почти непрерывно.
Schafer T. и соавт., используя прик-тест, выявили сенсибилизацию к
аэроаллергенам лишь у 41,9% детей с АД, тогда как у 58% наблюдалась
intrinsic-форма заболевания [9].
Прямая корреляция между тяжестью АД и ступенью сенсибилизации к
аэроаллергенам [17] была доказана на великой популяции детей школьного возраста,
проживающих в восточной и западной областях Германии.
Статистически достоверна роль, которую играют пищевые (для детей первых лет
жизни чаще всего это белки коровьего молока) и ингаляционные аллергены (D.
farinae, D. pteronissinus, эпидермальных и пыльцевых) [17-20] на
происхождение АД. В заключительные годы широко обсуждается также догадка антигенной
стимуляции в результате колонизации кожи Staphylococcus aureus, который
выявляется более чем у 90% больных с АД [21].
Необходимость повышения эффективности медикаментозного лечения АД
Несмотря на веские достижения в разработке антигистаминных препаратов и
топических ГКС нового поколения, чаще всего при АД они оказываются недостаточно
эффективны. Как следствие, сохраняющийся зуд кожи у ребенка не только негативно
влияет на него самого, но и является дистрессом для всей семьи (веско
превышающим стресс, вызванный, например, уходом за ребенком с инсулинозависимым
диабетом). Таким образом, лечение АД следует разглядывать как трудную проблему,
имеющую социальный аспект и затрагивающую здравоохранение в целом [10].
Симптоматическое лечение
Диета. У многих больных АД употребление некоторых продуктов
действительно приводит к обострению симптомов заболевания, в связи с чем врач
нередко оказывается принуждён назначать требовательную элиминационную диету [22].
Наиболее часто ограничения дотрагиваются молока, молочных продуктов, яйц, помидоров,
пищевых добавок и сладостей [23]. В Европе примерно
1/3 детей с АД имеют клинически выраженную аллергию на один или два пищевых
продукта, тогда как к школьному возрасту у большинства из них она пропадает [22,
24]. Нередко патофизиологической причиной обострений симптомов АД являются
псевдоаллергические реакции на консерванты, тартразин, глютамат, тирамин,
лимонную кислоту, красители, ароматизаторы, сульфиты, антиоксиданты [22]. У
детей, в отношении которых существует сомнение, что обострение АД связано с
приемом определенных пищевых продуктов, показано проведение орального
провокационного теста двойным слепым, плацебо-контролируемым методом [25]. При
АД, хронической крапивнице, когда невероятно выявить подходящий пищевой
продукт, назначают олиго-аллергенную диету [25]. Новорожденным и детям раннего
возраста, страдающим аллергией к белкам коровьего молока, показано назначение
гидролизатной смеси, иногда – соевого молока [18, 25, 26].
Как показывает практика, чаще всего соблюдение гипоаллергенной диеты у
взрослых больных АД не эффективно.
Антигистаминные препараты
Несмотря на чрезвычайно главную роль гистамина в механизмах развития
аллергического воспаления и клинических симптомов атопических заболеваний,
антигистаминные препараты, владеющие целым рядом побочных эффектов, при АД не
являются столь же эффективными, как топические ГКС. Большинство из
антигистаминных препаратов владеет седативным эффектом, что, как считается,
приносит больным больше выгоды, чем прямое деяние на выделение гистамина в
шкуре [27]. Сегодня применение H1-антигистаминных средств второго поколения (телфаст,
эриус, прималан) при АД у детей вероятно на протяжении долгого медли.
Топические ГКС
Топические ГКС занимают главное место в лечении АД с 1952 г. Рекомендации
лекарей по их назначению пациентам с аллергическими заболеваниями кожи в главном
сводятся к необходимости предотвращения побочных явлений препаратов при прытком
достижении терапевтического эффекта.
В заключительные десятилетия маршрутом разных модификаций получены новые топические
ГКС с сильным противовоспалительным деяньем, однако практически ни одно из них
не дозволяет достичь превосходного соотношения эффективность/безопасность;
клинические исследования подтверждают: чем эффективнее препарат, тем больше у
него побочных эффектов [28]. Кроме того, около 75% пациентов боятся применять
ГКС и 24% – нарушают режим приема этих препаратов. Рецидивирующее и трудно
поддающееся течение АД требует долгого использования топических ГКС, с чем
связано происхождение атрофии кожи, стрий, телеангиэктазии. Из-за большей
площади поверхности кожи у новорожденных и детей раннего возраста риск
происхождения системных побочных деяний топических ГКС (гипоталамо-гипофиз-надпочечниковая
супрессия) резко вырастает. Кроме того, топические ГКС не советуют наносить
на участки с тонкой шкурой (личико, периорбитальная область). Отмена этих
препаратов у подавляющего большинства больных, как управляло, вызывает обострение
симптоматики АД.
Разработка пимекролимуса и лечение АД
Современная стратегия терапии АД основана основным образом на устранении зуда
и применении смягчающих средств для увлажнения сухой кожи, а также периодическом
использовании топических ГКС при обострении симптомов заболевания.
Исходя из иммунных механизмов патогенеза АД, наиболее перспективным подходом
к его терапии представляется ингибиция функций Т-клеток и активности их
специфических цитокинов. С этой целью создано немало препаратов, уже прошедших
клиническую фазу испытаний, – так нарекаемых модуляторов цитокинов [1, 2]. В
литературе заключительных лет приводятся результаты клинических испытаний в лечении
больных АД иммуномодулятора CpGDNA, Mycobacterium vaccae, модифицированного
эндотоксина (Lipid A) и т. д. [2, 29].
Еще раньше в качестве ингибиторов синтеза цитокинов при бронхиальной астме и
АД стали применять циклоспорин А и ГКС [2]. Циклоспорин А – неселективный
ингибитор функций Т-лимфоцитов – владеет обильем побочных эффектов, включая
нефротоксичность и гипертензию, что ограничивает его применение при лечении
рефрактерных к ГКС случаев АД. Применение топических форм циклоспорина А
оказалось неэффективным.
Негативной стороной местных ГКС являются их побочные эффекты (локальные и
системные), невозможность долгого использования, а также назначения в
качестве монотерапии.
Несмотря на предполагаемую взаимосвязь между АД и колонизацией S. aureus, при
неименьи активной инфекции кожи выгода пероральных или местных антибиотиков
также не доказана.
Неэффективность вышеперечисленных лекарств, а также иных альтернативных
методов терапии АД появилась предпосылкой для начала усиленной разработки нового
направления научно-исследовательской деятельности в этой области.
В 1984 г. японскими учеными впервые из Streptomyces tsukubaensis изолирована
субстанция FK506, послужившая основой первого топического иммуномодулятора -
такролимуса [30]. В последующем из более чем 400 производных аскомицина,
макроциклического природного продукта, получаемого из Streptomyces
hydroscopicus var. ascomyceticus, был выбран пимекролимус из-за его
фармакологических свойств и благосклонного профиля безопасности [31].
Пимекролимус владеет уникальной молекулярной структурой, что придает ему
липофильные свойства, обуславливает высокое сродство к шкуре и кожную
селективность противовоспалительного деянья [32].
Механизм деянья пимекролимуса основан на ингибировании фосфатазной
активности кальцинеурина и транскрипционного фактора Т-лимфоцитов (NF-AT) [33,
34]. Это приводит к супрессии высвобождения из Т-лимфоцитов таких цитокинов, как
IL-2, -3, -4, -8, -10, IFNγ, TNFα, а из активированных тучных клеток -
гистамина, триптазы, TNFα, что выражается в терапевтическом эффекте препарата. В
отличие от пимекролимуса, топические ГКС не владеют клеточно-селективным
механизмом деянья, что приводит к развитию атрофии кожи или исчезновению
клеток Лангерганса в месте аппликации топических ГКС [35]. Все это
свидетельствует об неименьи воздействия пимекролимуса на местные механизмы
иммунного ответа. В опытах in vitro на шкуре мышей и человека показано, что для
пимекролимуса скорость прохождения через шкуру в 60-110 раз меньше, чем для ГКС
[36]. При местном и пероральном применении пимекролимус эффективно убавлял
кожное воспаление и зуд у разных животных, в том числе страдающих контактным
дерматитом; не вызывал атрофии кожи и не оказывал воздействия на структуру кожи.
В отличие от такролимуса, препарат не влиял также на иммунный ответ в
регионарных лимфоузлах, а системная иммуносупрессивная активность пимекролимуса
оказалась в 66 раз слабее эффекта такролимуса [32].
Клинические испытания элидела (пимекролимус-крем 1%) у детей с АД
В ходе концептуальных доклинических исследований топических форм ингибиторов
кальциневрина, умышленно разработанных для лечения АД, была установлена более
высокая эффективность и безопасность пимекролимуса-крема 1%, наносимого местно
два раза в день.
Последующие изыскания, проходившие в рамках 111 фазы клинических исследований,
также продемонстрировали сходственный эффект элидела как при краткосрочном, так и
долгосрочном лечении АД у младенцев, детей и взрослых [36-40].
В качестве основных параметров эффективности элидела изучались:
- глобальная оценка эффективности исследователем (Investigators Global
Assessment, IGA). Это шестибалльная шкала оценки общей тяжести АД основана на
морфологических признаках (0 – чистая шкура, 5 – очень тяжелый АД); - индекс тяжести дерматита с учетом площади поражения (Eczema Area Severity
Index, EASI). Это многокомпонентный индекс, учитывающий возраст и оценку
пораженных участков по выраженности эритемы, инфильтрации/папул, эскориации и
лихенизации в каждой из четырех областей тела (голова/шея, туловище, нижние
конечности, верхние конечности). Диапазон измерений EASI=0-72 (досконально см.
[41]); - индекс тяжести зуда (0 – нет, 3 – тяжелый зуд с нарушением сна).
В ходе исследования [36] эффективность и безопасность элидела расценивали у 186
младенцев в возрасте 3-23 месяцев и 403 детей в возрасте 3-17 лет, страдающих АД
легкого и среднетяжелого течения, на протяжении 26 недель (шесть недель главной
фазы и 20 недель дополнительной открытой фазы, когда препарат использовали по
клиническим свидетельствам). Веское убавленье выраженности зуда наблюдалось
уже в течение первой недели терапии в главной группе (р<0,001) по сопоставленью с
приемом плацебо. У 54,5% младенцев и 35% детей через шесть недель шкура была
чистой (или практически чистой по шкале EASI, p<0,001 по сопоставленью с плацебо).
Элидел оказался неподражаемо эффективен при нанесении на область личика и шеи (р<0,001
для младенцев и остальных детей). К концу 23 недели терапии не отмечался эффект
тахифилаксии или системные проявления элидела.
Для оценки эффективности и безопасности крема элидел при долгой терапии
АД у младенцев и детей были проведены два основательных клинических
исследования [38, 39]. Из 204 младенцев, прошедших курс лечения кремом элидел, у
~67% через шесть месяцев терапии обострений не отмечалось (по сопоставленью с 30,4%
детей, получавших традиционную терапию), самостоятельно от ступени тяжести АД [38].
Процент детей младшего возраста в группе пациентов, получавших крем элидел,
которым требовалась дополнительная терапия топическими ГКС, оказался веско
меньшим, чем в группе контроля (~37% по сопоставленью с 65%). Причем раннее
назначение элидела предотвращало прогрессирование АД.
В приятелем долгосрочном исследовании, проведенном у детей (cредний возраст
восемь лет), из 474 пациентов ~54% имели среднетяжелую форму АД, у 19,4%
пациентов наблюдалось тяжелое или очень тяжелое течение заболевания [40]. За 12
месяцев, прошедших с момента начала исследования, обострений не было у 50,8%
пациентов из главной группы по сопоставленью с 28% пациентов из группы контроля.
Вне зависимости от первоначальной тяжести АД лечение кремом элидел
способствовало вескому снижению обострений, а также потребности в
топических ГКС у детей, по сопоставленью с пациентами, получавшими традиционную
терапию. При проведении интермиттирующей долгой терапии также обеспечивался
наихороший контроль заболевания, чем в ходе традиционной терапии.
У взрослых больных со среднетяжелым и тяжелым течением АД достоверное
убавленье зуда отмечалось уже на третий день применения крема элидел [42]. При
анализе основного критерия эффективности препарата (доля дней применения
топических ГКС) было выявлено, что 49% пациентов вообще не использовали
кортикостероиды (по сопоставленью с 22% пациентов в группе контроля), а если и
применяли их, то всего 14,2% дней по сопоставленью с 37,2% дней в контрольной
группе. В группе пациентов, применявших элидел, до начала первого обострения
проходило в среднем 144 дней, по сопоставленью с 26 днями в группе традиционной
терапии.
Результаты исследований продемонстрировали отличную переносимость крема
элидел при долгой терапии АД, самостоятельно от возраста пациентов и тяжести
течения заболевания: элидел можно без опасений применять на чувствительных
участках кожи, включая личико, шею и складки кожи. У детей в возрасте от трех
месяцев до 18 лет жжение в месте аппликации, представляющее собой самый
распространенный побочный эффект, в области личика и шеи отмечалось реже (1,8%),
чем в иных местах (6,9%) [42].
Стратегия лечения, основанная на применении крема элидел, может быть
представлена в следующем виде.
Таким образом, в лечении АД появился новый класс целебных средств -
топические иммуномодуляторы. В иностранной литературе опубликованы первые
результаты клинических испытаний пимекролимуса-крема 1%, подтвердившие высокий
профиль безопасности и эффективности препарата, превосходящий топические
глюкокортикостероиды, а также неимение тех противопоказаний, которые
сопровождают местные стероиды.
Литература
-
Barnes P. New directions in allergic diseases: mechanism-based
anti-inflammatory therapies // J. Allergy Clin. Immunol. 106: 5-15, 2000.
- Stirling R., Chung K. New immunological approaches and cytokine targets in
asthma and allergy // Eur. Respir. J. 16: 1158-1174, 2000. - Robinson D., Hamid G., Ying S. et al. Predominant Th2-like bronchoalveolar
T-lymphocyte population in atopic asthma. // N.Eng.J. Med. 326:298-304, 1992. - Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. пересмотр
2002 г. – М., 2002 – 160 с. - Jahnson S. G. O. et al. A revised nomenclature for allergy // Allergy. 56:
813-824, 2001. - Williams H., Robertson C., Stewart A. et al. Worldwide variations in the
prevalence of symptoms of atopic eczema in the International Study of Asthma
and Allergies in Childhood // J. Allergy Clin. Immunol. 103: 125-138, 1999. - Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика. – М.,
2000. – 75 с. - Хаитов Р. М., Лусс Л. В., Арипова Т. У. и др. Распространенность симптомов
бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по
критериям ISAAC // Аллергия, астма и клиническая иммунология. №9, 1998. C.
58-69. -
Wadonda N., Golding J., Kennedy C. et al.Prevalence of atopic
eczema in children between 0 and 30 months on
Avon district // Br. J. Dermatol. 143 (suppl. 57): 33, 2000. - Augustin M., Zschocke I. Lebensgualitet und Ekonomie bei allergischen
Hauterkrankungen // Allergologie. 2001; ?9. S. 433-442. - Leung D. The immunology of atopic dermatitis: a potencial role for immune
modulating therapies // Clin. Exp. Immunol. 107 (suppl 1): 25-30, 1997. -
Wollenberg A., Kraft S., Hanau D., Bieber T. Immunomorphological
and ultrastructural characterization of Langerhanc cells and a novel
inflammatory dendritic epidermal cell (IDEC) population in lesional skin of
atopic eczema // J. Invest. Dermatol. 106: 446-453, 1996. -
Kraft S., Wessendorf H., Hanau D., Bieber T. Regulation of the high
affinity receptor for IgE on human epidermal Langerhans cells. // J. Immunol.
161:1000-1006, 1998. - Bubnoff D., Geiger E., Bieber T. Antigen-presenting cells in allergy // J.
Allergy Clin. Immunol. 108: 329-339, 2001. - Maurer D., Ebuer C., Reininger B. et al. The high affinity receptor (Fc(R1)
mediates IgE-dependent allergen presentation // J. Immunol. 154: 6285-6290,
1995. - Grewe M., Bruijnzeel-Koomen C., Schopf E. et al. A role for Th1 and Th2
cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis // Immunol. today. 1998.
19: 359-361. - Schafer T., Kramer U., Vieluf D. et al. The excess of atopic eczema in
East Germany is related to the intrinsic type // Br. J. Dermatol. 143:
992-998, 2000. - Sieber R. Allergene in der Milch // Allergologie. №1: 5-12, 2001.
- Scalabrin D., Bavbek S., Perzanowski M. et al. use of specific IgE in
assessing the relevance of fungal and dust mite allergens to atopic dermatitis:
a comparison with asthmatic and nonasthmatic control subjects. // J. Allergy
Clin. Immunol. 104:1273-1279, 1999. - Mascia F., Mariami V., Guannetti A. et al. House dust mite allergen exerts
no direct proinflammatory effects on human keratinocytes // J. Allergy Clin.
Immunol. 109:532-538, 2002. - Wedi B., Wieczorek D., Stunkel T. et. al. Staphylococcal exotoxins exert
proinflammatory effects through inhibition of eosinophil apopotosis, increased
surface antigen expression (CD 11b, CD45, CD54, and CD69), and enhanced
cytokine-activated oxidative burst, thereby triggering allergic inflammatory
reactions // J. Allergy Clin. Immunol. 109: 477-484, 2002. - Reese I., Worm M. Stellenwert pseudoallergischer Reaktionen und Einflus
von Zucker bei der atopischen dermatitis // Allergologie. ?2:S. 264-268, 2002. -
Webber S., Graham-Brown R., Hutchinson P., Burns D. Dietary
manipulation in childhood atopic dermatitis. // Br. J. Dermatol. 121:91-98,
1989. - Burks A., Mallory S., Williams L., Shirell M. Atopic dermatitis: clinical
relevance of food hypersensitivity reactions // J. Pediatr. 113: 447-451,
1988. - Niggemann B., Kleine-Tebbe J., Saloga J. et al. Standartisierung von
oralen Provokationstests bei IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien.
Positionspapier der Arbeitsgemeinschaft "Nahrungsmittelallergie der DGAI". //
Allergologie. № 11: S. 564-571, 2000. - Боровик Т. Э., Ревякина В. А., Рославцева Е. А., Обухова Н. А. Соевые
смеси в ребяческом кормлении: прошлое и истинное // Вопр. совр. пед. 2001. T. 1.
?6. С. 71-74. - Berth-Jones J., Graham-Brown R. Failure of terfenadine in relieving the
pruritis of atopic eczema // Br. J. Dermatol. 121:635-637, 1989. - Hughes J., Rustin M. Corticosteroids // Clin. Dermatol. 15:715-721, 1997.
- Arkwright P., David T. Intradermal administration of a killed
mycobacterium vaccae suspension (SRL 172) is associated with improvement in
atopic dermatitis in children with moderate-to-severe disease // J. Allergy
Clin. Immunol. 107: 531-534, 2001. - Kino T., Hatanaka H., Miyata S. et al. FK 506, a novel immunosuppressant
isolated from a Streptomyces. 11: immunosupressive effect of FK-506 in vitro
// J. Antibiot (Tokyo). XL:1256-1265, 1987. - Paul C., Graber M., Stuetz A. Ascomycins: Promising agent for the
treatment of inflammatory skin diseases // Expert. Opin. Invest. Drugs.
9:69-77, 2000. - Stuetz A., Grassberger M., Meingassner J. Pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM
981) – Preclinical pharmacological profile and skin selectivity // Seminars in
Cutaneus Medicine and Surgery. 20: 233-241, 2001. - Winiski A., Wang S., Schwendinger B., Stuetz A. Inhibitory activity of
pimecrolimus and tacrolimus of induced cytokine mRNA and protein expression in
human T cell line (Jurkat) measured via RT PCR aand ELISA // J. Invest.
Dermatol. 119: 347 abst 835, 2002. - Zuberbier T., Chong S., Grunow K. et al. The ascomycin macrolactam
pimecrolimus (Elidel, SDZ ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release
from human dermal mast cells and peripheral blood basophils // J. Allergy Clin.
Immunol. 108: 275-280, 2001. - Meingassner J., Kowalsky E., Schwendinger H. et al. Pimecrolimus does not
affect Langerhans cells in murine epidermis, in contrast to cortocosteroids //
J. Invest. Dermatol. 119:347, abst 837, 2002. - Billich A., Aschauer H. Pimecrolimus (SDZ ASM 981) is more lipophilic and
permeates less through skin than tacrolimus (FK506) (conference abstract
P1645). // Ann. Dermatol. Veneorol. 129:1S692, 2002. - Eichenfield L., Lucky A., boguniewicz M. et al. Safety and efficiency of
pimecrolimus (ASM 981) cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in
children and adolescent // J. Am. Acad. Dermatol. 46: 495-504, 2002. - Ho V., Hedgecock S., Bush C. et al. SDZ ASM 981 cream 1% is efficious and
safe in infants aged 3023 months with atopic eczema (abst) // J. Eur. Acad.
Dermatol. Venereol. 117: 532, 2001. - Kapp A., Papp K., Bingham A. et al. Long-term management of atopic
dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid
anti-inflammatory drug // J. Allergy Clin. Immunol. 110: 277-284, 2002. - Wahn U., Bos J., Goodfield M. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in
the long-term management of atopic eczema in children // Pediartics. 110: e2,
2002. - Meurer M., Ister-Holst R., Wozel G. et al. Efficacy and safety of
pimecrolimus cream in the long-term management of atopic eczema in adults: a
six month study // Dermatology. 205: 271-277, 2002. - Hanifin J., Thurston M., Omoto M. et al. The eczema area and severity
index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis // Exp. Dermatol.
10: 11-18, 2001. - Pariser D., Paller A., Langley R., Paul C. Efficacy and local tolerability
of pimecrolimus cream 1% in the treatment of atopic dermatitis in the face/neck
region of pediatric subjects // J. Invest. Dermatol. 119: 348. abst 845, 2002.
Статья опубликована в журнале
Врачующий Врач